HCMR – Neuartige Prognosemarker bei hypertropher Kardiomyopathie (HCMR)

2.2 Begründung Derzeit verwendete Risikoprädiktoren in HCM für die klinischen Ergebnisse von SCD und Herzinsuffizienz sind immer noch unzureichend und schränken klinische Studien und die Einführung neuer Therapien bei dieser Krankheit ein. Dieses groß angelegte, prospektive klinische Register wird systematisch die wichtige Frage beantworten, ob die Risikostratifizierung bei HCM durch Hinzufügen einer Kombination aus fortschrittlicher CMR-Phänotypisierung, genetischer und Biomarkeranalyse gegenüber derzeit verwendeten klinischen Risikoprädiktoren wesentlich verbessert werden könnte. Aufkommende neuartige Blut-, Gen- und CMR-Marker bieten das Paradigmenwechselversprechen, Risikopersonen zuverlässig zu identifizieren. Darüber hinaus wird dies die größte verfügbare genotypisierte HCM-Population sein, die mit einer umfassenden CMR- und Biomarker-Evaluierung korreliert werden kann. Dies eröffnet einzigartige Möglichkeiten, Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zu bewerten und spezifische genetische Untergruppen auf eine Weise zu vergleichen, die in der Vergangenheit nicht möglich war. Diese Studie wird auch ein prädiktives Modell erstellen, das verwendet werden kann, um das Risiko angesichts der Kombination von Risikofaktoren eines Patienten einzuschätzen. Dies wird dazu beitragen, Patienten für zukünftige klinische Studien zur Prävention von SCD und Herzinsuffizienz auszuwählen. Darüber hinaus werden Surrogat-Endpunkte identifiziert, um das Ansprechen auf die Behandlung bei HCM zu überwachen. Auf diese Weise wird die Evidenzbasis in HCM geschaffen, um das Design klinischer Studien zu ermöglichen, um Morbidität und Mortalität in HCM auf kosteneffiziente Weise zu reduzieren.

3 ZIELE Das spezifische Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines Vorhersagemodells für kardiovaskuläre Ergebnisse bei hypertropher Kardiomyopathie durch: 1) Verwendung von explorativen Data-Mining-Methoden zur Identifizierung demografischer, klinischer und neuer CMR-, genetischer und Biomarker-Variablen, die mit den Ergebnissen verbunden sind, und 2) Entwicklung eines Scores aus dem Vorhersagemodell, das verwendet werden kann, um das Risiko angesichts der Kombination von Risikofaktoren eines Patienten zu bewerten, wodurch die Evidenzbasis geschaffen wird, um das Design klinischer Studien zu ermöglichen, um Morbidität und Mortalität bei HCM auf kosteneffektive Weise zu reduzieren.

Um die Beziehung zwischen diesen neuartigen Risikomarkern bei HCM und dem klinischen Ergebnis zu verstehen, schlagen die Forscher eine Studie zum natürlichen Verlauf von 2750 Patienten mit klinisch diagnostizierter HCM vor, die zu Studienbeginn untersucht wurden, mit Sammlung von demografischen Daten, klinischen Risikofaktoren sowie neuartigen Markern von CMR, Genotypisierung und Serum-Biomarker für Kollagenumsatz und Myokardverletzung, aufgenommen über einen Zeitraum von 2 Jahren und Beobachtung über 3-5 Jahre (im Mittel 4 Jahre). Die Studie wird darauf ausgerichtet sein, Risikomarker in einem Cox-Modell (Bildgebung, Serum und genetische über die klinischen Standardrisikofaktoren hinausgehende) mit einer Hazard Ratio von 1,5 oder höher für den primären Endpunkt zu identifizieren, der der Herztod (einschließlich SCD- und HF-Tod) sein wird ), abgebrochener SCD (angemessene Entladung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators) und Notwendigkeit einer Herztransplantation. Zu den sekundären Endpunkten zählen die Gesamtmortalität, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Schlaganfall. Diese Studie wird die Etablierung eines Vorhersagemodells ermöglichen, das dazu beitragen wird, Risikopatienten sowie Patienten für zukünftige klinische Studien zur Prävention von SCD und Herzinsuffizienz zu identifizieren. Darüber hinaus werden Surrogat-Endpunkte identifiziert, um das Ansprechen auf die Behandlung bei HCM zu überwachen.

4 STUDIENDESIGN 4.1 Auswahl der Studienpopulation

Patienteneigenschaften:

Es werden 2750 Patienten rekrutiert, darunter mindestens 51 % Frauen und 30 % Minderheiten.

Rekrutierungsstandorte:

Stationäre oder ambulante Einrichtungen an 35-40 Standorten in Nordamerika und Europa

Serum-Biomarker- und DNA-Proben Blut wird bei der Einschreibung per peripherer Venenpunktion als Serum- und Plasmaquelle für die Biomarker-Analyse sowie als DNA-Quelle für Gentests entnommen. Nüchternproben werden angefordert, aber wenn dies logistisch nicht möglich ist, können Nichtnüchternproben erworben und als solche vermerkt werden. Die Ermittler werden die Probanden auch bitten, 24 Stunden vor der Blutentnahme auf anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten, um das Potenzial für fälschlicherweise erhöhte Biomarker zu verringern, die den Einfluss intensiver körperlicher Aktivität widerspiegeln.

Herz-MRT

Ein Herz-MRT wird durchgeführt und dauert etwa eine Stunde. 0,15 mM Gadolinium-Kontrastmittel werden während der MRT durch eine intravenöse Leitung infundiert.

Vollständige Einzelheiten des Protokolls finden Sie im Studienhandbuch. Laborauswertungen 5.1.1 Probenentnahme, -vorbereitung, -handhabung und -versand Biomarker-Proben (Ausführliche Informationen finden Sie im separaten Technischen Handbuch zu Biomarkern) 1. Entnehmen Sie 3 10-ml-Röhrchen mit Serum und K3-EDTA-Plasma im nüchternen Zustand (oder bei nüchternen Proben als nicht nüchtern angegeben). nicht erhältlich) DNA-Proben

1. Entnehmen Sie ein 10-ml-EDTA-Röhrchen. 6 STUDIENPLAN 6.1 Screening Die Krankenakten des Patienten werden überprüft, um die Diagnose und Eignung sicherzustellen.

Die Einverständniserklärung muss von einem Mitglied des Studienteams eingeholt werden. 6.2 Baseline-Besuch

Der Erstbesuch wird für Studienverfahren wie in Nr. 5 oben aufgeführt geplant. 6.3 Nachsorgebesuche Jährliche telefonische Nachsorge für bis zu 5 Jahre und Überprüfung der entsprechenden Krankenhaus- oder Todesakten. Der Gesundheitszustand wird zu diesem Zeitpunkt mit dem SF-12 bewertet.

10 STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN 10.1 Studienergebnismessungen

Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie ist die Kombination aus Herztod (SCD- und HF-Tod), abgebrochenem SCD, einschließlich angemessener ICD-Auslösung, und Notwendigkeit einer Herztransplantation.

Zu den sekundären Endpunkten zählen die Gesamtmortalität, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Schlaganfall.

10.2 Erwägungen zur Stichprobengröße Unter der Annahme einer 3-Jahres-Ereignisrate von 4,2 % basierend auf der kürzlich veröffentlichten Literatur10;11;26;27 und einer Alpha-Fehlerrate von 5 %, bieten 2500 Patienten eine Aussagekraft von über 90 %, um eine Hazard Ratio von mindestens 1,5 zu erkennen ein Risikofaktor im Cox-Modell. Weitere 250 (insgesamt 2750) Patienten werden aufgenommen, um eine prognostizierte Abbrecherquote von 2 % pro Jahr zu kompensieren.

10.3 Teilnehmerregistrierung und Nachverfolgung 2750 Einschreibungen werden bis zu 5 Jahre lang nachverfolgt. 10.4 Analyseplan Da die erwartete Ereignisrate gering ist (4–5 %) und die Anzahl potenzieller prädiktiver Risikofaktoren groß ist (20+), wird eine explorative Baumklassifikationsanalyse verwendet, um die stärksten Prädiktoren zu identifizieren und diese zu eliminieren haben wenig oder keine Vorhersagekraft. Basierend auf den in der explorativen Analyse identifizierten Risikofaktoren wird ein Regressionsvorhersagemodell entwickelt, aus dem ein zusammenfassender Risikowert für HCM berechnet und einfach in klinischen Umgebungen verwendet werden kann.

Baumbasierte Data-Mining-Methoden werden verwendet, um Schlüsselvariablen bei der Vorhersage des primären Ergebnisses zu identifizieren, einer Kombination aus Herztod (SCD- und HF-Tod), abgebrochenem SCD, einschließlich angemessener ICD-Auslösung, und der Notwendigkeit einer Herztransplantation. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Gesamtmortalität, ventrikuläre Tachyarrhythmien, septale Myektomie oder Alkoholablation, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Schlaganfall. Die baumbasierte Modellierung ist eine explorative Technik zum Aufdecken von Strukturen in multivariaten Daten28;29. Es ist besonders nützlich, um Vorhersageregeln aus einer großen Anzahl von Screening-Variablen oder Risikofaktoren abzuleiten. Baummodelle können sowohl für die Klassifizierung (binäres Ergebnis) als auch für die Regression (kontinuierliches Ergebnis) verwendet werden. In jedem Fall wird die Sammlung von Vorhersageregeln (aus den Prädiktorvariablen) in Form eines Baums angezeigt. Die Terminologie ahmt die von Bäumen nach: Die Wurzel ist der oberste Knoten des Baums, der den Mittelwert (Regression) oder den Anteil (Klassifizierung) des Ergebnisses für die gesamte Stichprobe anzeigt. Eine Teilung ist die Regel zum Erstellen neuer Zweige, und ein Blatt ist ein Endknoten. Jeder Knoten ist eine binäre Teilung der Prädiktorvariablen, die zwei Untergruppen der Stichprobe mit dem größtmöglichen Unterschied zwischen den Gruppen enthält. Dieselbe Variable kann in mehr als einer Ebene des Baums vorkommen (rekursive Partitionierung).

Der Vorteil baumbasierter Modelle gegenüber linearen und additiven Modellen besteht darin, dass sie nicht additive Beziehungen besser erfassen und komplexe Wechselwirkungen zwischen Prädiktorvariablen leichter aufdecken können. Kontinuierliche Variablen oder kategoriale Variablen mit mehr als zwei Ebenen müssen vor der Analyse nicht dichotomisiert werden – der Baumalgorithmus bestimmt den Cutoff-Wert, der die homogensten Knoten erzeugt. Fehlende Daten können als separate Kategorie behandelt werden. Anfängliche Baummodelle umfassen Risikofaktoren, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, sowie demografische Variablen, Alter, Geschlecht und Rasse.

Klinische CMR Genetische Biomarker Familienanamnese von HCM-bedingtem SCD LV-Ejektionsfraktion MYH7 NT-pro BNP Unerklärte kürzlich aufgetretene Synkope LV-Masse/Massenindex MYBPC3 Singulex kardiales Troponin Massive LVH (Wandstärke > 30 mm) Maximale diastolische Wandstärke Mutationen dünner Filamente PICP nicht anhaltende VT LGE-Ausmaß (% der LV-Masse) zusammengesetzte/doppelte Heterozygoten ST2 hypotensive BP-Antwort auf Belastung globaler Anteil des extrazellulären Volumens Sarkomer-Mutation negativ Der anfängliche Baum wird verkleinert (beschnitten), indem die Fehlklassifizierungsfehlerraten kleinerer Bäume mit größeren Bäumen verglichen werden, um dies zu bewerten die Verringerung der Vorhersagefähigkeit von Bäumen, die sich aus dem Beschneidungsprozess ergibt. Das Ziel besteht darin, die stärksten Prädiktoren für HCM und alle Wechselwirkungen der Prädiktoren zu identifizieren und alle Faktoren mit geringer Vorhersagekraft zu eliminieren. Obwohl Baummodelle eine schnelle Identifizierung der stärksten Prädiktoren und Kombinationen von Prädiktoren ermöglichen, führen sie normalerweise nicht zu klinisch nützlichen Vorhersagemodellen, die sich gut auf Patienten in anderen Umgebungen verallgemeinern lassen. Regressionsmethoden unter Verwendung von Testvalidierungs-Resampling-Verfahren werden verwendet, um ein möglichst valides Modell zu entwickeln.

Unter Verwendung der demografischen, klinischen, bildgebenden, Biomarker- und genetischen Maßnahmen sowie aller Wechselwirkungen, die in der Baumanalyse identifiziert wurden, wird die Cox-Proportional-Hazards-Regression verwendet, um ein Vorhersagemodell zu entwickeln, aus dem ein zusammenfassender Risikowert berechnet und in klinischen Umgebungen angewendet werden kann. Parametrische Regressionsmethoden können verwendet werden, wenn die Proportional-Hazards-Annahme nicht erfüllt ist. Das Regressionsmodell wird mit einem 100-fachen Validierungsverfahren entwickelt, wobei 50 % der Beobachtungen zufällig für die Modellentwicklung ausgewählt werden (Teststichprobe) und die restlichen 50 % zur Bewertung der Vorhersagefähigkeit des Modells verwendet werden (Validierungsstichprobe). Dieses Verfahren wird 100 Mal mit einer anderen Zufallsauswahl von Testvalidierungsproben für jede Iteration wiederholt. Der c-Index wird berechnet, um die Modellunterscheidung sowohl für Test- als auch für Validierungsproben zu bewerten30. Das Ensemble von Testvalidierungsmodellen liefert eine Schätzung der Abschwächung des c-Index, wenn das Modell auf eine andere Stichprobe angewendet wird, sowie die Konsistenz spezifischer Risikofaktoren, die in den Modellen auftreten. Ein endgültiges Modell wird konstruiert, das die Kombination der stärksten Prädiktoren (hoher c-Index und Häufigkeit des Auftretens) enthält. Dieses Modell wird dann auf die gesamte Stichprobe angewendet, um Regressionskoeffizienten und Hazard Ratios zu schätzen und eine zusammenfassende Risikobewertung zu berechnen30. Aus dem endgültigen Modell werden Nomogramme erstellt, um vorhergesagte Wahrscheinlichkeiten der Risikobewertungen bereitzustellen. Um die Verwendung eines Nomogramms zu erleichtern, können Variablen, die statistisch signifikant sind, aber wenig Einfluss auf die Vorhersage haben, ausgeschlossen werden. Das Modell wird auch verwendet, um einen Vorhersagealgorithmus zu entwickeln, der das Risiko auf einem tragbaren elektronischen Gerät schnell berechnet. Diese Analyse kann auch das Design klinischer Studien zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit beeinflussen, indem Effektgrößen (Hazard Ratios) bereitgestellt werden, um die Anforderungen an die Stichprobengröße zu berechnen.