HCMR - Novel Markers of Prognosis in Hypertrophic Cardiomyopathy (HCMR)
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
2.2 Begrunnelse For tiden brukte risikoprediktorer i HCM for de kliniske resultatene av SCD og HF er fortsatt utilstrekkelige og begrenser kliniske studier og institusjon av nye terapier for denne sykdommen. Dette prospektive kliniske registeret i stor skala vil systematisk svare på det viktige spørsmålet om, gjennom tillegg av en kombinasjon av avansert CMR-fenotyping, genetisk og biomarkøranalyse, kan risikostratifisering i HCM forbedres vesentlig i forhold til nåværende kliniske risikoprediktorer. Nye blod-, genetiske- og CMR-markører gir det paradigmeskiftende løftet om pålitelig å identifisere de som er i fare. I tillegg vil dette være den største genotypede populasjonen av HCM som er tilgjengelig for å korrelere med omfattende CMR- og biomarkørevaluering. Dette vil gi unike muligheter til å evaluere genotype-fenotype-korrelasjoner og sammenligne spesifikke genetiske undergrupper på en måte som ikke har vært mulig tidligere. Denne studien vil også etablere en prediktiv modell som kan brukes til å vurdere risiko gitt en pasients kombinasjon av risikofaktorer. Dette vil bidra til å velge ut pasienter for fremtidige kliniske studier for å forebygge SCD og HF. I tillegg vil den identifisere surrogatendepunkter for å overvåke behandlingsrespons i HCM. På denne måten vil evidensgrunnlaget etableres i HCM for å muliggjøre klinisk studiedesign for å redusere sykelighet og dødelighet i HCM på en kostnadseffektiv måte.
3 MÅL Det spesifikke målet med denne studien er å utvikle en prediktiv modell for kardiovaskulære utfall ved hypertrofisk kardiomyopati ved å: 1) bruke utforskende datautvinningsmetoder for å identifisere demografiske, kliniske og nye CMR-, genetiske og biomarkørvariabler assosiert med utfallene og 2) utvikle en skår fra den prediktive modellen som kan brukes til å vurdere risiko gitt en pasients kombinasjon av risikofaktorer, og dermed etablere evidensgrunnlaget for å muliggjøre klinisk studiedesign for å redusere sykelighet og dødelighet i HCM på en kostnadseffektiv måte.
For å forstå sammenhengen mellom disse nye risikomarkørene i HCM og klinisk utfall, foreslår etterforskerne en naturhistoriestudie av 2750 pasienter med klinisk diagnostisert HCM studert ved baseline med innsamling av demografiske data, kliniske risikofaktorer, samt nye markører fra CMR, genotyping, og serumbiomarkører for kollagenomsetning og myokardskade, registrert over en 2-års periode og fulgt i 3-5 år (gjennomsnittlig 4 år). Studien vil bli drevet til å identifisere risikomarkører i en Cox-modell (avbildning, serum og genetisk utover standard kliniske risikofaktorer) med et fareforhold på 1,5 eller høyere for det primære endepunktet, som vil være hjertedød (inkludert SCD- og HF-dødsfall) ), avbrutt SCD (passende utflod av en implanterbar hjertestarter-defibrillator), og behov for hjertetransplantasjon. Sekundære endepunkter inkluderer dødelighet av alle årsaker, ventrikulære takyarytmier, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, atrieflimmer og hjerneslag. Denne studien vil muliggjøre etablering av en prediktiv modell som vil bidra til å identifisere pasienter i risiko, så vel som pasienter for fremtidige kliniske studier for å forebygge SCD og HF. I tillegg vil den identifisere surrogatendepunkter for å overvåke behandlingsrespons i HCM.
4 STUDIEDESIGN 4.1 Valg av studiepopulasjon
Pasientkarakteristikker:
2750 pasienter vil bli rekruttert og vil inkludere minst 51 % kvinner og 30 % minoriteter.
Rekrutteringssteder:
Innlagt eller poliklinisk setting fra 35-40 steder i Nord-Amerika og Europa
Serumbiomarkør og DNA-prøver Blod vil bli samlet inn ved perifer venepunktur ved registrering som en kilde til serum og plasma for biomarkøranalyse, samt en kilde til DNA for genetisk testing. Fastende prøver etterspørres, men hvis dette ikke er mulig logistisk, kan ikke-fastende prøver innhentes og noteres som sådan. Etterforskerne vil også be forsøkspersoner om å avstå fra anstrengende trening i 24 timer før blodprøvetaking for å redusere potensialet for falske forhøyede biomarkører som gjenspeiler påvirkningen av kraftig fysisk aktivitet.
Hjerte MR
En hjerte-MR vil bli utført og vil ta omtrent en time. 0,15 mM gadoliniumkontrast vil bli infundert gjennom en intravenøs linje under MR.
Fullstendige detaljer om protokollen vil være i studiehåndboken. Laboratorieevalueringer 5.1.1 Prøveinnsamling, klargjøring, håndtering og forsendelse Biomarkørprøver (Fullstendige detaljer er gitt i den separate tekniske håndboken for biomarkører) 1. Saml inn 3, 10 ml rør hver med serum og K3 EDTA-plasma i fastende tilstand (eller indikert ikke-fastende hvis fastende prøver kan ikke fås) DNA-prøver
1. Samle ett 10 ml EDTA-rør. 6 STUDIEPLAN 6.1 Screening Pasientens medisinske journaler vil bli gjennomgått for å være sikker på diagnose og kvalifisering.
Informert samtykke må innhentes av et medlem av studieteamet. 6.2 Grunnbesøk
Innledende besøk vil bli planlagt for studieprosedyrer som er oppført i #5 ovenfor. 6.3 Oppfølgingsbesøk Årlig telefonoppfølging vil bli innhentet i opptil 5 år og gjennomgang av gjeldende sykehus- eller dødsjournal. Helsestatus vil bli vurdert med SF-12 på dette tidspunktet.
10 STATISTISKE HENSYN 10.1 Mål for studieresultater
Det primære endepunktet for denne prospektive studien er sammensetningen av hjertedød (SCD- og HF-død), avbrutt SCD inkludert passende ICD-avfyring og behov for hjertetransplantasjon.
Sekundære endepunkter inkluderer dødelighet av alle årsaker, ventrikulære takyarytmier, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, atrieflimmer og hjerneslag.
10.2 Betraktninger av prøvestørrelser Forutsatt en 3-års hendelsesrate på 4,2 % basert på nylig publisert litteratur10;11;26;27 og alfafeilrate på 5 %, gir 2500 pasienter over 90 % kraft til å oppdage et fareforhold på 1,5 for minst en risikofaktor i Cox-modellen. Ytterligere 250 (totalt 2750) pasienter vil bli registrert for å kompensere for en forventet frafallsprosent på 2 % per år.
10.3 Deltakerregistrering og oppfølging 2750 påmeldte vil bli fulgt opp til 5 år. 10.4 Analyseplan Fordi den forventede hendelsesraten er liten (4-5 %), og antallet potensielle prediktive risikofaktorer er stort (20+), vil en utforskende treklassifiseringsanalyse bli brukt for å identifisere de sterkeste prediktorene og eliminere alle som vurderes å ha liten eller ingen prediktiv kraft. Basert på risikofaktorene identifisert i den eksplorative analysen, vil det utvikles en regresjonsprediksjonsmodell som en oppsummerende risikoscore for HCM kan beregnes og enkelt brukes i kliniske omgivelser.
Trebaserte datautvinningsmetoder vil bli brukt for å identifisere nøkkelvariabler i prediksjonen av det primære utfallet, en sammensetning av hjertedød (SCD- og HF-død), abortert SCD inkludert passende ICD-skyting og behov for hjertetransplantasjon. Sekundære endepunkter vil inkludere dødelighet av alle årsaker, ventrikulære takyarytmier, septalmyektomi eller alkoholablasjon, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, atrieflimmer og hjerneslag. Trebasert modellering er en utforskende teknikk for å avdekke struktur i multivariate data28;29. Det er spesielt nyttig for å utlede prediksjonsregler fra et stort antall screeningsvariabler eller risikofaktorer. Tremodeller kan brukes for både klassifisering (binært utfall) og regresjon (kontinuerlig utfall). I begge tilfeller vises samlingen av prediksjonsregler (fra prediktorvariablene) i form av et tre. Terminologien etterligner trær: roten er toppnoden til treet som viser gjennomsnittet (regresjon) eller andelen (klassifisering) av resultatet for hele prøven. En splitt er regelen for å lage nye grener, og et blad er en terminal node. Hver node er en binær splittelse av prediktorvariabelen som inneholder to undergrupper av prøven med størst mulig forskjell mellom gruppene. Den samme variabelen kan vises på mer enn ett nivå i treet (rekursiv partisjonering).
Fordelen med trebaserte modeller fremfor lineære og additive modeller er at de er flinkere til å fange ikke-additive relasjoner og lettere avdekke komplekse interaksjoner mellom prediktorvariabler. Kontinuerlige variabler eller kategoriske variabler med mer enn to nivåer trenger ikke dikotomiseres før analysen - trealgoritmen bestemmer cutoff-verdien som produserer de mest homogene nodene. Manglende data kan behandles som en egen kategori. Innledende tremodeller vil inkludere risikofaktorer oppført i følgende tabell, samt demografiske variabler, alder, kjønn og rase.
Klinisk CMR Genetiske biomarkører Familiehistorie med HCM-relatert SCD LV ejeksjonsfraksjon MYH7 NT-pro BNP Uforklarlig nylig synkope LV masse/masseindeks MYBPC3 Singulex hjertetroponin Massiv LVH (veggtykkelse >30 mm) Maksimal diastolisk veggtykkelse Tynn filamentmutasjoner PICP Multippel mutasjoner ikke-vedvarende VT LGE-utstrekning (% av LV-masse) Forbindelse/doble heterozygoter ST2 Hypotensiv BP-respons på trening Global ekstracellulær volumfraksjon Sarkomermutasjon negativ Det opprinnelige treet reduseres i størrelse (beskjæres) ved å sammenligne feilklassifiseringsfeilrater for mindre trær med større trær for å vurdere reduksjonen av prediksjonsevnen til trær som følge av beskjæringsprosessen. Målet er å identifisere de sterkeste prediktorene for HCM, eventuelle interaksjoner av prediktorene, og eliminere alle faktorer som har liten prediktiv kraft. Mens tremodeller gir rask identifisering av de sterkeste prediktorene og kombinasjoner av prediktorer, resulterer de vanligvis ikke i klinisk nyttige prediksjonsmodeller som generaliserer godt til pasienter i andre settinger. Regresjonsmetoder, ved bruk av test-validering re-sampling prosedyrer, vil bli brukt for å utvikle en mest mulig valid modell.
Ved å bruke de demografiske, kliniske, avbildningsmessige, biomarkørene og genetiske målene, pluss eventuelle interaksjoner, identifisert i treanalysen, vil Cox proporsjonal hazards regresjon bli brukt til å utvikle en prediktiv modell som en oppsummerende risikoscore kan beregnes og brukes i kliniske omgivelser. Parametriske regresjonsmetoder kan brukes hvis antakelsen om proporsjonal fare ikke er oppfylt. Regresjonsmodellen vil bli utviklet ved hjelp av en 100-gangers valideringsprosedyre hvor 50 % av observasjonene vil bli tilfeldig valgt for modellutvikling (testutvalg) og de resterende 50 % brukes til å vurdere modellens prediksjonsevne (valideringsutvalg). Denne prosedyren vil bli gjentatt 100 ganger med et annet tilfeldig utvalg av testvalideringsprøver for hver iterasjon. C-indeksen vil bli beregnet for å vurdere modelldiskriminering for både test- og valideringsutvalg30. Ensemblet av testvalideringsmodeller gir et estimat på dempningen av c-indeksen når modellen brukes på et annet utvalg, samt konsistensen av spesifikke risikofaktorer som vises i modellene. En endelig modell vil bli konstruert som inkluderer kombinasjonen av de sterkeste (høy c-indeks og frekvens av utseende) prediktorer. Denne modellen vil deretter bli brukt på hele utvalget for å estimere regresjonskoeffisienter og fareforhold og beregne en oppsummerende risikoscore30. Nomogrammer vil bli konstruert fra den endelige modellen for å gi predikerte sannsynligheter for risikoskårene. For å øke brukervennligheten til et nomogram, kan variabler som er statistisk signifikante, men som har liten effekt på prediksjon, ekskluderes. Modellen vil også bli brukt til å utvikle en prediksjonsalgoritme som raskt beregner risiko på en håndholdt elektronisk enhet. Denne analysen kan også informere utformingen av kliniske studier for å evaluere terapeutisk effekt ved å gi effektstørrelser (fareforhold) for å beregne krav til prøvestørrelse.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Quebec, Canada, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- University Of Calgary
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
-
Montreal, Quebec, Canada, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
-
-
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forente stater, 06520
- Yale University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287-0409
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Brigham & Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-56444
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forente stater, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10016
- NYU Medical Center
-
New York, New York, Forente stater, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York, New York, Forente stater, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Forente stater, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
-
-
-
Bologna, Italia, 40138
- Università di Bologna
-
Florence, Italia, 50134
- Careggi University Hospital
-
Milan, Italia, 20132
- San Raffaele University Hospital
-
Rome, Italia, 00185
- Sapienza University
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
Rotterdam, Nederland, 3015 CE
- Erasmus MC
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannia, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
-
Bristol, Storbritannia, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
-
Edinburgh, Storbritannia, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
Leeds, Storbritannia, LS2 9JT
- University of Leeds
-
Leicester, Storbritannia, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
-
London, Storbritannia, E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London, Storbritannia, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London, Storbritannia, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, Storbritannia, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford, Storbritannia, OX3 9DU
- Oxford University
-
Southampton, Storbritannia, SO16 6YD
- University of Southhamptom
-
-
Scotland
-
Aberdeen, Scotland, Storbritannia, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
-
Glasgow, Scotland, Storbritannia, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Heidelberg, Tyskland, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
-
Stuttgart, Tyskland, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter i alderen 18-65 med en etablert diagnose av HCM definert som uforklarlig LVH definert som ethvert segment ≥15 mm tykt, uten en disponerende årsak.
- Signert informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere septalmyektomi eller alkoholseptumablasjon
- Tidligere hjerteinfarkt
- Uopphørlige ventrikulære arytmier
- Manglende evne til å ligge flatt,
- Kontraindikasjoner for CMR inkludert pacemakere, defibrillatorer, intraokulært metall, visse typer intrakranielle aneurismeklips, alvorlig klaustrofobi,
- Stadium IV/V kronisk nyresykdom med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min.
- Diabetes mellitus med endeorganskade
- Gravid kvinne
- Manglende evne til å gi informert samtykke
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Hypertrofisk kardiomyopati
Ingen - dette er en observasjonsstudie. Pasienter med hypertrofisk kardiomyopati vil bli observert i opptil 5 år etter indekskardial magnetisk resonansavbildning og blodprøvetaking for genetikk og biomarkører |
Ingen - dette er en observasjonsstudie
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hjertetransplantasjon
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Hjertedød
Tidsramme: 5 år
|
Plutselig hjertedød og hjertesviktdød
|
5 år
|
|
Aborterte plutselig hjertedød
Tidsramme: 5 år
|
Inkluderer passende ICD-avfyring (vedvarende ventrikkeltakykardi, frekvens >200 bpm eller ventrikkelflimmer)
|
5 år
|
|
plassering av venstre ventrikkelassistent
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighet av alle årsaker
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Sykehusinnleggelse for hjertesvikt
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Slag
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Ventrikulære takyarytmier
Tidsramme: 5 år
|
Ventrikkelflimmer eller vedvarende ventrikkeltakykardi
|
5 år
|
|
Atrieflimmer
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- Hovedetterforsker: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- U01HL117006-01A1 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .