HCMR - Nouveaux marqueurs de pronostic dans la cardiomyopathie hypertrophique (HCMR)

2.2 Justification Les prédicteurs de risque actuellement utilisés dans la CMH pour les résultats cliniques de la drépanocytose et de l'insuffisance cardiaque sont encore insuffisants et limitent les essais cliniques et la mise en place de nouvelles thérapies dans cette maladie. Ce registre clinique prospectif à grande échelle répondra systématiquement à la question importante de savoir si, grâce à l'ajout d'une combinaison de phénotypage CMR avancé, d'analyse génétique et de biomarqueurs, la stratification des risques dans la CMH pourrait être considérablement améliorée par rapport aux prédicteurs de risques cliniques actuellement utilisés. Les nouveaux marqueurs sanguins, génétiques et CMR émergents offrent la promesse d'un changement de paradigme d'identifier de manière fiable les personnes à risque. En outre, il s'agira de la plus grande population génotypée de HCM disponible pour être corrélée avec une évaluation complète des CMR et des biomarqueurs. Cela offrira des opportunités uniques d'évaluer les corrélations génotype-phénotype et de comparer des sous-ensembles génétiques spécifiques d'une manière qui n'a pas été possible dans le passé. Cette étude établira également un modèle prédictif qui peut être utilisé pour évaluer le risque compte tenu de la combinaison de facteurs de risque d'un patient. Cela aidera à sélectionner les patients pour les futurs essais cliniques visant à prévenir la drépanocytose et l'IC. En outre, il identifiera des paramètres de substitution pour surveiller la réponse au traitement dans la HCM. De cette manière, la base de preuves sera établie dans la HCM pour permettre la conception d'essais cliniques afin de réduire la morbidité et la mortalité dans la HCM de manière rentable.

3 OBJECTIFS L'objectif spécifique de cette étude est de développer un modèle prédictif des résultats cardiovasculaires dans la cardiomyopathie hypertrophique en : 1) utilisant des méthodes d'exploration de données exploratoires pour identifier les variables démographiques, cliniques et nouvelles CMR, génétiques et biomarqueurs associées aux résultats et 2) développer un score à partir du modèle prédictif qui peut être utilisé pour évaluer le risque compte tenu de la combinaison de facteurs de risque d'un patient, établissant ainsi la base de preuves permettant la conception d'essais cliniques pour réduire la morbidité et la mortalité dans la CMH de manière rentable.

Pour comprendre la relation entre ces nouveaux marqueurs de risque dans la HCM et les résultats cliniques, les chercheurs proposent une étude d'histoire naturelle de 2750 patients atteints de HCM cliniquement diagnostiqués étudiés au départ avec collecte de données démographiques, de facteurs de risque cliniques, ainsi que de nouveaux marqueurs de CMR, génotypage et biomarqueurs sériques du renouvellement du collagène et des lésions myocardiques, inscrits sur une période de 2 ans et suivis pendant 3 à 5 ans (moyenne de 4 ans). L'étude sera alimentée pour identifier les marqueurs de risque dans un modèle de Cox (imagerie, sérum et génétique au-delà des facteurs de risque cliniques standard) avec un rapport de risque de 1,5 ou plus pour le critère d'évaluation principal, qui sera la mort cardiaque (y compris la mort SCD et HF ), SCD avorté (décharge appropriée d'un défibrillateur automatique implantable) et nécessité d'une transplantation cardiaque. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la mortalité toutes causes confondues, les tachyarythmies ventriculaires, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire et les accidents vasculaires cérébraux. Cette étude permettra la mise en place d'un modèle prédictif qui permettra d'identifier les patients à risque ainsi que les patients pour de futurs essais cliniques de prévention de la SCD et de l'IC. En outre, il identifiera des paramètres de substitution pour surveiller la réponse au traitement dans la HCM.

4 CONCEPTION DE L'ÉTUDE 4.1 Sélection de la population étudiée

Caractéristiques des patients :

2750 patients seront recrutés et comprendront au moins 51% de femmes et 30% de minorités.

Lieux de recrutement :

Milieu hospitalier ou ambulatoire de 35 à 40 sites en Amérique du Nord et en Europe

Biomarqueur sérique et échantillons d'ADN Le sang sera prélevé par ponction veineuse périphérique lors de l'inscription comme source de sérum et de plasma pour l'analyse des biomarqueurs, ainsi que comme source d'ADN pour les tests génétiques. Des échantillons à jeun sont demandés, mais si cela n'est pas possible sur le plan logistique, des échantillons non à jeun peuvent être acquis et notés comme tels. Les enquêteurs demanderont également aux sujets de s'abstenir de tout exercice intense pendant 24 heures avant le prélèvement sanguin afin de réduire le potentiel de biomarqueurs faussement élevés qui reflètent l'influence d'une activité physique vigoureuse.

IRM cardiaque

Une IRM cardiaque sera réalisée et prendra environ une heure. 0,15 mM de produit de contraste au gadolinium sera perfusé par voie intraveineuse pendant l'IRM.

Tous les détails du protocole seront dans le manuel d'étude. Évaluations en laboratoire 5.1.1 Prélèvement, préparation, manipulation et expédition des échantillons Échantillons de biomarqueurs (Des détails complets sont fournis dans le manuel technique séparé sur les biomarqueurs) ne peut pas être obtenu) des échantillons d'ADN

1. Prélevez un tube EDTA de 10 ml. 6 CALENDRIER DE L'ÉTUDE 6.1 Dépistage Les dossiers médicaux du patient seront examinés pour s'assurer du diagnostic et de l'éligibilité.

Le consentement éclairé doit être obtenu par un membre de l'équipe d'étude. 6.2 Visite de référence

La visite initiale sera programmée pour les procédures d'étude comme indiqué au point 5 ci-dessus. 6.3 Visites de suivi Un suivi téléphonique annuel sera obtenu jusqu'à 5 ans et un examen des dossiers d'hospitalisation ou de décès applicables. L'état de santé sera évalué avec le SF-12 à ce moment.

10 CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES 10.1 Mesures des résultats de l'étude

Le critère d'évaluation principal de cette étude prospective est le composite de la mort cardiaque (décès par SCD et HF), SCD avorté, y compris le déclenchement approprié du DCI, et la nécessité d'une transplantation cardiaque.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la mortalité toutes causes confondues, les tachyarythmies ventriculaires, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire et les accidents vasculaires cérébraux.

10.2 Considérations relatives à la taille de l'échantillon En supposant un taux d'événements sur 3 ans de 4,2 % basé sur la littérature récemment publiée10;11;26;27 et un taux d'erreur alpha de 5 %, 2 500 patients fournissent plus de 90 % de puissance pour détecter un rapport de risque de 1,5 pendant au moins un facteur de risque dans le modèle de Cox. 250 patients supplémentaires (2750 au total) seront inscrits pour compenser un taux d'abandon prévu de 2 % par an.

10.3 Inscription et suivi des participants 2750 inscrits seront suivis jusqu'à 5 ans. 10.4 Plan d'analyse Étant donné que le taux d'événements anticipés est faible (4 à 5 %) et que le nombre de facteurs de risque prédictifs potentiels est important (20+), une analyse exploratoire de classification arborescente sera utilisée pour identifier les prédicteurs les plus forts et éliminer ceux qui sont jugés comme ayant peu ou pas de pouvoir prédictif. Sur la base des facteurs de risque identifiés dans l'analyse exploratoire, un modèle de prédiction de régression sera développé à partir duquel un score de risque sommaire pour la CMH pourra être calculé et facilement utilisé en milieu clinique.

Des méthodes d'exploration de données basées sur des arbres seront utilisées pour identifier les variables clés dans la prédiction du résultat principal, un composite de décès cardiaque (SCD et décès par HF), de SCD avorté, y compris le déclenchement approprié du DCI, et le besoin d'une transplantation cardiaque. Les critères d'évaluation secondaires comprendront la mortalité toutes causes confondues, les tachyarythmies ventriculaires, la myectomie septale ou l'ablation par l'alcool, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la fibrillation auriculaire et les accidents vasculaires cérébraux. La modélisation arborescente est une technique exploratoire pour découvrir la structure des données multivariées28;29. Il est particulièrement utile pour dériver des règles de prédiction à partir d'un grand nombre de variables de dépistage ou de facteurs de risque. Les modèles d'arbre peuvent être utilisés à la fois pour la classification (résultat binaire) et la régression (résultat continu). Dans les deux cas, la collection de règles de prédiction (à partir des variables prédictives) est affichée sous la forme d'un arbre. La terminologie imite celle des arbres : la racine est le nœud supérieur de l'arbre qui affiche la moyenne (régression) ou la proportion (classification) du résultat pour l'ensemble de l'échantillon. Une scission est la règle pour créer de nouvelles branches et une feuille est un nœud terminal. Chaque nœud est une division binaire de la variable prédictive qui contient deux sous-groupes de l'échantillon avec la plus grande différence possible entre les groupes. Une même variable peut apparaître à plusieurs niveaux de l'arborescence (partitionnement récursif).

L'avantage des modèles arborescents par rapport aux modèles linéaires et additifs est qu'ils sont plus aptes à capturer les relations non additives et à découvrir plus facilement les interactions complexes entre les variables prédictives. Les variables continues ou les variables catégorielles avec plus de deux niveaux n'ont pas besoin d'être dichotomisées avant l'analyse - l'algorithme d'arbre détermine la valeur de coupure qui produit les nœuds les plus homogènes. Les données manquantes peuvent être traitées comme une catégorie distincte. Les modèles arborescents initiaux incluront les facteurs de risque répertoriés dans le tableau suivant ainsi que les variables démographiques, l'âge, le sexe et la race.

CMR clinique Biomarqueurs génétiques Antécédents familiaux de drépanocytose liée à la HCM Fraction d'éjection du VG MYH7 NT-pro BNP Syncope récente inexpliquée Indice de masse/masse du VG MYBPC3 Troponine cardiaque singulex HVG massive (épaisseur de paroi > 30 mm) Épaisseur maximale de la paroi diastolique Mutations des filaments minces PICP Étendue VT LGE non soutenue (% de la masse LV) Composé/double hétérozygotes ST2 Réponse hypotensive de la PA à l'exercice Fraction globale de volume extracellulaire Mutation sarcomère négative La taille de l'arbre initial est réduite (élagué) en comparant les taux d'erreur de classification des arbres plus petits aux arbres plus grands pour évaluer la réduction de la capacité prédictive des arbres résultant du processus d'élagage. L'objectif est d'identifier les prédicteurs les plus forts de HCM, toutes les interactions des prédicteurs, et d'éliminer tous les facteurs qui ont peu de pouvoir prédictif. Bien que les modèles arborescents permettent d'identifier rapidement les prédicteurs les plus puissants et les combinaisons de prédicteurs, ils ne se traduisent généralement pas par des modèles de prédiction cliniquement utiles qui se généralisent bien aux patients dans d'autres contextes. Des méthodes de régression, utilisant des procédures de rééchantillonnage de validation de test, seront utilisées pour développer le modèle le plus valide possible.

En utilisant les mesures démographiques, cliniques, d'imagerie, de biomarqueurs et génétiques, ainsi que toutes les interactions identifiées dans l'analyse de l'arbre, la régression des risques proportionnels de Cox sera utilisée pour développer un modèle prédictif à partir duquel un score de risque sommaire peut être calculé et appliqué en milieu clinique. Des méthodes de régression paramétrique peuvent être utilisées si l'hypothèse des risques proportionnels n'est pas satisfaite. Le modèle de régression sera développé à l'aide d'une procédure de validation de 100 fois par laquelle 50 % des observations seront sélectionnées au hasard pour le développement du modèle (échantillon de test) et les 50 % restants utilisés pour évaluer la capacité prédictive du modèle (échantillon de validation). Cette procédure sera répétée 100 fois avec une sélection aléatoire différente d'échantillons de test de validation pour chaque itération. Le c-index sera calculé pour évaluer la discrimination du modèle pour les échantillons de test et de validation30. L'ensemble des modèles de test-validation fournit une estimation de l'atténuation du c-index lorsque le modèle est appliqué à un échantillon différent ainsi que la cohérence des facteurs de risque spécifiques apparaissant dans les modèles. Un modèle final sera construit qui inclut la combinaison des prédicteurs les plus forts (indice c élevé et fréquence d'apparition). Ce modèle sera ensuite appliqué à l'ensemble de l'échantillon pour estimer les coefficients de régression et les rapports de risque et calculer un score de risque sommaire30. Des nomogrammes seront construits à partir du modèle final pour fournir des probabilités prédites des scores de risque. Pour augmenter la facilité d'utilisation d'un nomogramme, les variables qui sont statistiquement significatives mais ont peu d'effet sur la prédiction peuvent être exclues. Le modèle sera également utilisé pour développer un algorithme de prédiction qui calcule rapidement le risque sur un appareil électronique portatif. Cette analyse peut également éclairer la conception d'essais cliniques pour évaluer l'efficacité thérapeutique en fournissant des tailles d'effet (rapports de risque) pour calculer les exigences de taille d'échantillon.