HCMR - Nieuwe markers van prognose bij hypertrofische cardiomyopathie (HCMR)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
2.2 Achtergrond De momenteel gebruikte risicovoorspellers in HCM voor de klinische uitkomsten van SCD en HF zijn nog steeds onvoldoende en beperken klinische studies en instelling van nieuwe therapieën bij deze ziekte. Dit grootschalige, prospectieve klinische register zal systematisch de belangrijke vraag beantwoorden of, door toevoeging van een combinatie van geavanceerde CMR-fenotypering, genetische en biomarkeranalyse, risicostratificatie in HCM substantieel kan worden verbeterd ten opzichte van de momenteel gebruikte klinische risicovoorspellers. Opkomende nieuwe bloed-, genetische en CMR-markers bieden de paradigmaverschuivende belofte om degenen die risico lopen betrouwbaar te identificeren. Bovendien zal dit de grootste gegenotypeerde populatie van HCM zijn die beschikbaar is om te correleren met uitgebreide CMR- en biomarkerevaluatie. Dit biedt unieke mogelijkheden om genotype-fenotype-correlaties te evalueren en specifieke genetische subsets te vergelijken op een manier die in het verleden niet mogelijk was. Deze studie zal ook een voorspellend model opstellen dat kan worden gebruikt om risico's te beoordelen, gegeven de combinatie van risicofactoren van een patiënt. Dit zal helpen om patiënten te selecteren voor toekomstige klinische studies om SCD en HF te voorkomen. Bovendien zal het surrogaateindpunten identificeren om de respons op de behandeling bij HCM te volgen. Op deze manier zal de bewijsbasis in HCM worden vastgesteld om het ontwerp van klinische proeven mogelijk te maken om morbiditeit en mortaliteit in HCM op een kosteneffectieve manier te verminderen.
3 DOELSTELLINGEN Het specifieke doel van deze studie is het ontwikkelen van een voorspellend model van cardiovasculaire uitkomsten bij hypertrofische cardiomyopathie door: 1) verkennende dataminingmethoden te gebruiken om demografische, klinische en nieuwe CMR-, genetische en biomarkervariabelen te identificeren die verband houden met de uitkomsten en 2) een score ontwikkelen op basis van het voorspellende model dat kan worden gebruikt om risico's te beoordelen op basis van de combinatie van risicofactoren van een patiënt, en zo de wetenschappelijke basis te leggen voor het opzetten van klinische onderzoeken om morbiditeit en mortaliteit bij HCM op een kosteneffectieve manier te verminderen.
Om de relatie tussen deze nieuwe risicomarkers in HCM en de klinische uitkomst te begrijpen, stellen de onderzoekers een natuurhistorisch onderzoek voor van 2750 patiënten met klinisch gediagnosticeerde HCM bestudeerd bij baseline met verzameling van demografische gegevens, klinische risicofactoren, evenals nieuwe markers van CMR, genotypering en serumbiomarkers van collageenomzetting en myocardletsel, ingeschreven over een periode van 2 jaar en gevolgd gedurende 3-5 jaar (gemiddeld 4 jaar). De studie zal worden aangedreven om risicomarkers te identificeren in een Cox-model (beeldvorming, serum en genetische buiten de standaard klinische risicofactoren) met een risicoverhouding van 1,5 of hoger voor het primaire eindpunt, namelijk hartdood (inclusief SCD en HF-dood). ), afgebroken SCD (gepaste ontlading van een implanteerbare cardioverter-defibrillator) en de noodzaak van harttransplantatie. Secundaire eindpunten zijn sterfte door alle oorzaken, ventriculaire tachyaritmieën, ziekenhuisopname wegens hartfalen, atriumfibrilleren en beroerte. Deze studie zal het opzetten van een voorspellend model mogelijk maken dat zal helpen om risicopatiënten te identificeren, evenals patiënten voor toekomstige klinische onderzoeken om SCD en HF te voorkomen. Bovendien zal het surrogaateindpunten identificeren om de respons op de behandeling bij HCM te volgen.
4 ONDERZOEKSOPZET 4.1 Selectie van de onderzoekspopulatie
Kenmerken patiënt:
Er zullen 2750 patiënten worden gerekruteerd, waaronder ten minste 51% vrouwen en 30% minderheden.
Wervingslocaties:
Intramurale of ambulante setting van 35-40 locaties in Noord-Amerika en Europa
Serumbiomarker en DNA-monsters Bloed zal worden verzameld door middel van perifere venapunctie bij inschrijving als een bron van serum en plasma voor biomarkeranalyse, evenals een bron van DNA voor genetische tests. Nuchtere monsters worden aangevraagd, maar als dit logistiek niet mogelijk is, kunnen niet-nuchtere monsters worden afgenomen en als zodanig worden genoteerd. De onderzoekers zullen de proefpersonen ook vragen om gedurende 24 uur voorafgaand aan de bloedafname af te zien van zware inspanning om de kans op vals verhoogde biomarkers die de invloed van krachtige fysieke activiteit weerspiegelen, te verminderen.
Cardiale MRI
Er wordt een cardiale MRI uitgevoerd die ongeveer een uur duurt. Tijdens de MRI wordt via een intraveneuze lijn 0,15 mM gadoliniumcontrast toegediend.
De volledige details van het protocol staan in de studiehandleiding. Laboratoriumevaluaties 5.1.1 Specimen verzamelen, voorbereiden, hanteren en verzenden Biomarker-monsters (volledige details zijn te vinden in de afzonderlijke technische handleiding Biomarkers) 1. Verzamel 3 buisjes van elk 10 ml serum en K3 EDTA-plasma in nuchtere toestand (of aangegeven niet-nuchter als nuchtere monsters niet kunnen worden verkregen) DNA-monsters
1. Verzamel een tube van 10 ml EDTA. 6 STUDIESCHEMA 6.1 Screening De medische dossiers van de patiënt worden beoordeeld om zeker te zijn van de diagnose en geschiktheid.
Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen door een lid van het onderzoeksteam. 6.2 Basislijnbezoek
Het eerste bezoek zal worden gepland voor studieprocedures zoals vermeld in #5 hierboven. 6.3 Follow-upbezoeken Jaarlijkse telefonische follow-up zal gedurende maximaal 5 jaar worden verkregen en beoordeling van toepasselijke ziekenhuis- of overlijdensgegevens. De gezondheidsstatus wordt op dit moment beoordeeld met de SF-12.
10 STATISTISCHE OVERWEGINGEN 10.1 Studie-uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van deze prospectieve studie is de samenstelling van hartdood (SCD en HF-dood), afgebroken SCD inclusief gepaste ICD-afvuren, en de noodzaak van harttransplantatie.
Secundaire eindpunten zijn sterfte door alle oorzaken, ventriculaire tachyaritmieën, ziekenhuisopname wegens hartfalen, atriumfibrilleren en beroerte.
10.2 Overwegingen bij de grootte van de steekproef Uitgaande van een 3-jaars event rate van 4,2% op basis van recent gepubliceerde literatuur10;11;26;27 en een alfa-foutpercentage van 5%, bieden 2500 patiënten meer dan 90% power om een hazard ratio van 1,5 te detecteren voor ten minste één risicofactor in het Cox-model. Er zullen nog eens 250 (2750 in totaal) patiënten worden ingeschreven ter compensatie van een verwacht uitvalpercentage van 2% per jaar.
10.3 Inschrijving en follow-up van deelnemers 2750 ingeschrevenen worden tot 5 jaar gevolgd. 10.4 Analyseplan Omdat het verwachte aantal gebeurtenissen klein is (4-5%) en het aantal potentiële voorspellende risicofactoren groot is (20+), zal een verkennende boomclassificatieanalyse worden gebruikt om de sterkste voorspellers te identificeren en alle worden geacht weinig of geen voorspellende waarde te hebben. Op basis van de risicofactoren die in de verkennende analyse zijn geïdentificeerd, zal een regressievoorspellingsmodel worden ontwikkeld van waaruit een samenvattende risicoscore voor HCM kan worden berekend en gemakkelijk kan worden gebruikt in klinische settings.
Op bomen gebaseerde dataminingmethoden zullen worden gebruikt om sleutelvariabelen te identificeren bij de voorspelling van de primaire uitkomst, een samenstelling van hartdood (SCD en HF-dood), afgebroken SCD inclusief geschikt ICD-afvuren, en de noodzaak van harttransplantatie. Secundaire eindpunten zijn sterfte door alle oorzaken, ventriculaire tachyaritmieën, septale myectomie of alcoholablatie, ziekenhuisopname wegens hartfalen, atriumfibrilleren en beroerte. Tree-based modeling is een verkennende techniek om structuur in multivariate data bloot te leggen28;29. Het is vooral handig om voorspellingsregels af te leiden uit een groot aantal screeningvariabelen of risicofactoren. Boommodellen kunnen worden gebruikt voor zowel classificatie (binaire uitkomst) als regressie (continue uitkomst). In beide gevallen wordt de verzameling voorspellingsregels (van de voorspellingsvariabelen) weergegeven in de vorm van een boom. De terminologie bootst die van bomen na: de wortel is het bovenste knooppunt van de boom dat het gemiddelde (regressie) of proportie (classificatie) van de uitkomst voor de gehele steekproef weergeeft. Een splitsing is de regel voor het maken van nieuwe takken en een blad is een eindknooppunt. Elk knooppunt is een binaire splitsing van de voorspellende variabele die twee subgroepen van de steekproef bevat met het grootst mogelijke verschil tussen de groepen. Dezelfde variabele kan in meer dan één niveau van de boom voorkomen (recursieve partitionering).
Het voordeel van op bomen gebaseerde modellen ten opzichte van lineaire en additieve modellen is dat ze bedrevener zijn in het vastleggen van niet-additieve relaties en gemakkelijker complexe interacties tussen voorspellende variabelen blootleggen. Continue variabelen of categorische variabelen met meer dan twee niveaus hoeven voorafgaand aan de analyse niet te worden gedichotomiseerd - het boomalgoritme bepaalt de afkapwaarde die de meest homogene knooppunten produceert. Ontbrekende gegevens kunnen als een aparte categorie worden behandeld. Initiële boommodellen bevatten risicofactoren die in de volgende tabel worden vermeld, evenals demografische variabelen, leeftijd, geslacht en ras.
Klinische CMR Genetische biomarkers Familiegeschiedenis van HCM-gerelateerd SCD LV ejectiefractie MYH7 NT-pro BNP Onverklaarbare recente syncope LV mass/mass index MYBPC3 Singulex cardiaal troponine Massieve LVH (wanddikte >30 mm) Maximale diastolische wanddikte Dunne filamentmutaties PICP Meervoudige uitbarsting van niet-aanhoudende VT LGE-uitbreiding (% van LV-massa) Samengestelde/dubbele heterozygoten ST2 Hypotensieve BP-respons op inspanning Globale extracellulaire volumefractie Sarcomeer-mutatie negatief De initiële boom wordt verkleind (gesnoeid) door misclassificatiefoutpercentages van kleinere bomen te vergelijken met die van grotere bomen om te beoordelen de vermindering van het voorspellend vermogen van bomen als gevolg van het snoeiproces. Het doel is om de sterkste voorspellers van HCM, eventuele interacties van de voorspellers, te identificeren en alle factoren te elimineren die weinig voorspellende kracht hebben. Hoewel boommodellen een snelle identificatie van de sterkste voorspellers en combinaties van voorspellers geven, resulteren ze meestal niet in klinisch bruikbare voorspellingsmodellen die goed generaliseren naar patiënten in andere settings. Regressiemethoden, waarbij gebruik wordt gemaakt van test-validatie-herbemonsteringsprocedures, zullen worden gebruikt om het meest valide model te ontwikkelen.
Met behulp van de demografische, klinische, beeldvormings-, biomarker- en genetische maatregelen, plus eventuele interacties, geïdentificeerd in de boomanalyse, zal Cox proportionele gevarenregressie worden gebruikt om een voorspellend model te ontwikkelen waaruit een samenvattende risicoscore kan worden berekend en toegepast in klinische omgevingen. Parametrische regressiemethoden kunnen worden gebruikt als niet wordt voldaan aan de aanname van proportionele gevaren. Het regressiemodel zal worden ontwikkeld met behulp van een 100-voudige validatieprocedure waarbij 50% van de waarnemingen willekeurig wordt geselecteerd voor modelontwikkeling (teststeekproef) en de resterende 50% wordt gebruikt om het voorspellende vermogen van het model te beoordelen (validatiesteekproef). Deze procedure wordt 100 keer herhaald met een andere willekeurige selectie van testvalidatiemonsters voor elke iteratie. De c-index wordt berekend om modeldiscriminatie te beoordelen voor zowel test- als validatiemonsters30. Het ensemble van testvalidatiemodellen geeft een schatting van de verzwakking van de c-index wanneer het model wordt toegepast op een ander monster, evenals de consistentie van specifieke risicofactoren die in de modellen voorkomen. Er zal een definitief model worden geconstrueerd dat de combinatie van de sterkste voorspellers (hoge c-index en frequentie van voorkomen) bevat. Dit model wordt vervolgens op de hele steekproef toegepast om regressiecoëfficiënten en hazard ratio's te schatten en een samenvattende risicoscore te berekenen30. Nomogrammen zullen worden geconstrueerd op basis van het definitieve model om voorspelde kansen op de risicoscores te geven. Om het gebruiksgemak van een nomogram te vergroten, kunnen variabelen die statistisch significant zijn maar weinig invloed hebben op de voorspelling, worden uitgesloten. Het model zal ook worden gebruikt om een voorspellingsalgoritme te ontwikkelen dat snel risico's berekent op een elektronisch handapparaat. Deze analyse kan ook het ontwerp van klinische onderzoeken ondersteunen om de therapeutische werkzaamheid te evalueren door effectgroottes (hazard ratio's) te verstrekken om de vereisten voor de steekproefomvang te berekenen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Quebec, Canada, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- University Of Calgary
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
-
Montreal, Quebec, Canada, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
-
-
-
-
-
Berlin, Duitsland, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Heidelberg, Duitsland, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
-
Stuttgart, Duitsland, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
-
-
-
-
-
Bologna, Italië, 40138
- Università di Bologna
-
Florence, Italië, 50134
- Careggi University Hospital
-
Milan, Italië, 20132
- San Raffaele University Hospital
-
Rome, Italië, 00185
- Sapienza University
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
Rotterdam, Nederland, 3015 CE
- Erasmus MC
-
-
-
-
-
Birmingham, Verenigd Koninkrijk, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
-
Bristol, Verenigd Koninkrijk, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
-
Edinburgh, Verenigd Koninkrijk, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
Leeds, Verenigd Koninkrijk, LS2 9JT
- University of Leeds
-
Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
-
London, Verenigd Koninkrijk, E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, Verenigd Koninkrijk, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 9DU
- Oxford University
-
Southampton, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
- University of Southhamptom
-
-
Scotland
-
Aberdeen, Scotland, Verenigd Koninkrijk, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
-
Glasgow, Scotland, Verenigd Koninkrijk, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
-
-
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06520
- Yale University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21287-0409
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Brigham & Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109-56444
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10016
- NYU Medical Center
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Verenigde Staten, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van 18-65 jaar met een vastgestelde diagnose van HCM gedefinieerd als onverklaarde LVH gedefinieerd als elk segment ≥15 mm dik, zonder predisponerende oorzaak.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere septale myectomie of alcohol septale ablatie
- Voorafgaand myocardinfarct
- Onophoudelijke ventriculaire aritmieën
- Onvermogen om plat te liggen,
- Contra-indicatie voor CMR inclusief pacemakers, defibrillatoren, intraoculair metaal, bepaalde soorten intracraniale aneurysmaclips, ernstige claustrofobie,
- Stadium IV/V chronische nierziekte met glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min,
- Diabetes mellitus met eindorgaanschade
- Zwangere vrouw
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Hypertrofische cardiomyopathie
Geen - dit is een observationele studie. Patiënten met hypertrofische cardiomyopathie zullen tot 5 jaar worden geobserveerd na index cardiale magnetische resonantie beeldvorming en bloedafname voor genetica en biomarkers |
Geen - dit is een observationele studie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Hart transplantatie
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
|
|
Cardiale dood
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Plotselinge hartdood en overlijden door hartfalen
|
5 jaar
|
|
Abortus plotselinge hartdood
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Inclusief passende ICD-activering (aanhoudende ventriculaire tachycardie, frequentie> 200 bpm of ventrikelfibrillatie)
|
5 jaar
|
|
plaatsing van het linkerventrikelhulpmiddel
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sterfte door alle oorzaken
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
|
|
Ziekenhuisopname voor hartfalen
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
|
|
Hartinfarct
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
|
|
Ventriculaire tachyaritmieën
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Ventriculaire fibrillatie of aanhoudende ventriculaire tachycardie
|
5 jaar
|
|
Boezemfibrilleren
Tijdsspanne: 5 jaar
|
5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- Hoofdonderzoeker: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- U01HL117006-01A1 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .