HCMR - Novel Markers of Prognosis in Hypertrophic Cardiomyopathy (HCMR)

2.2 Motivering För närvarande använda riskprediktorer i HCM för de kliniska resultaten av SCD och HF är fortfarande otillräckliga och begränsar kliniska prövningar och inrättande av nya terapier för denna sjukdom. Detta storskaliga, prospektiva kliniska register kommer systematiskt att svara på den viktiga frågan huruvida, genom tillägg av en kombination av avancerad CMR-fenotypning, genetisk och biomarköranalys, riskstratifiering i HCM skulle kunna förbättras avsevärt jämfört med nuvarande kliniska riskprediktorer. Nya blod-, genetiska- och CMR-markörer erbjuder det paradigmskiftande löftet att på ett tillförlitligt sätt identifiera dem som är i riskzonen. Dessutom kommer detta att vara den största genotypade populationen av HCM som finns tillgänglig för att korrelera med omfattande CMR- och biomarkörutvärdering. Detta kommer att ge unika möjligheter att utvärdera genotyp-fenotyp-korrelationer och jämföra specifika genetiska undergrupper på ett sätt som inte har varit möjligt tidigare. Denna studie kommer också att etablera en prediktiv modell som kan användas för att bedöma risken givet en patients kombination av riskfaktorer. Detta kommer att hjälpa till att välja ut patienter för framtida kliniska prövningar för att förhindra SCD och HF. Dessutom kommer det att identifiera surrogat-slutpunkter för att övervaka behandlingssvar i HCM. På så sätt kommer evidensbasen att etableras i HCM för att möjliggöra klinisk prövningsdesign för att minska sjuklighet och dödlighet i HCM på ett kostnadseffektivt sätt.

3 MÅL Det specifika syftet med denna studie är att utveckla en prediktiv modell för kardiovaskulära utfall vid hypertrofisk kardiomyopati genom att: 1) använda utforskande datautvinningsmetoder för att identifiera demografiska, kliniska och nya CMR-, genetiska och biomarkörvariabler associerade med resultaten och 2) utveckla en poäng från den prediktiva modellen som kan användas för att bedöma risken givet en patients kombination av riskfaktorer, och därmed etablera evidensbasen för att möjliggöra klinisk prövningsdesign för att minska sjuklighet och mortalitet i HCM på ett kostnadseffektivt sätt.

För att förstå sambandet mellan dessa nya riskmarkörer i HCM och kliniskt utfall, föreslår utredarna en naturhistorisk studie av 2750 patienter med kliniskt diagnostiserad HCM studerade vid baslinjen med insamling av demografiska data, kliniska riskfaktorer, såväl som nya markörer från CMR, genotypning, och serumbiomarkörer för kollagenomsättning och myokardskada, registrerade under en 2-årsperiod och följde under 3-5 år (medelvärde 4 år). Studien kommer att drivas för att identifiera riskmarkörer i en Cox-modell (avbildning, serum och genetiska utöver vanliga kliniska riskfaktorer) med en riskkvot på 1,5 eller högre för den primära endpointen, som kommer att vara hjärtdöd (inklusive SCD och HF-död). ), avbruten SCD (lämplig urladdning av en implanterbar cardioverter-defibrillator) och behov av hjärttransplantation. Sekundära effektmått inkluderar dödlighet av alla orsaker, ventrikulära takyarytmier, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, förmaksflimmer och stroke. Denna studie kommer att möjliggöra etablering av en prediktiv modell som kommer att hjälpa till att identifiera patienter i riskzonen såväl som patienter för framtida kliniska prövningar för att förhindra SCD och HF. Dessutom kommer det att identifiera surrogat-slutpunkter för att övervaka behandlingssvar i HCM.

4 STUDIEDESIGN 4.1 Val av studiepopulation

Patientegenskaper:

2750 patienter kommer att rekryteras och kommer att omfatta minst 51 % kvinnor och 30 % minoriteter.

Rekryteringsplatser:

Slutenvård eller öppenvård från 35-40 platser i Nordamerika och Europa

Serumbiomarkör och DNA-prov Blod kommer att samlas in genom perifer venpunktion vid inskrivningen som en källa till serum och plasma för biomarköranalys, såväl som en källa till DNA för genetisk testning. Fasteprov efterfrågas men om detta inte är möjligt logistiskt kan icke-fastande prover tas fram och noteras som sådana. Utredarna kommer också att be försökspersonerna att avstå från ansträngande träning i 24 timmar före blodtagning för att minska risken för falskt förhöjda biomarkörer som återspeglar inverkan av kraftig fysisk aktivitet.

Hjärt-MR

En hjärt-MRT kommer att utföras och tar cirka en timme. 0,15 mM gadoliniumkontrast kommer att infunderas genom en intravenös linje under MRT.

Fullständiga detaljer om protokollet kommer att finnas i studiehandboken. Laboratorieutvärderingar 5.1.1 Provtagning, beredning, hantering och leverans av biomarkörsprover (fullständiga detaljer finns i den separata tekniska handboken för biomarkörer) 1. Samla upp 3, 10 ml rör vardera av serum och K3 EDTA-plasma i fastande tillstånd (eller indikeras icke-fastande om fastande prover kan inte erhållas) DNA-prover

1. Samla ett 10 ml EDTA-rör. 6 STUDIESCHEMA 6.1 Screening Patienternas journaler kommer att granskas för att vara säker på diagnos och kvalificering.

Informerat samtycke måste erhållas av en medlem av studiegruppen. 6.2 Baslinjebesök

Inledande besök kommer att planeras för studieprocedurer enligt listan i #5 ovan. 6.3 Uppföljningsbesök Årlig telefonuppföljning kommer att erhållas i upp till 5 år och genomgång av tillämpliga sjukhus- eller dödsjournaler. Hälsostatus kommer att utvärderas med SF-12 vid denna tidpunkt.

10 STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN 10.1 Studieresultatmått

Det primära effektmåttet för denna prospektiva studie är sammansättningen av hjärtdöd (SCD- och HF-död), aborterad SCD inklusive lämplig ICD-avfyrning och behov av hjärttransplantation.

Sekundära effektmått inkluderar dödlighet av alla orsaker, ventrikulära takyarytmier, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, förmaksflimmer och stroke.

10.2 Överväganden om provstorlek Om man antar en 3-årig händelsefrekvens på 4,2 % baserat på nyligen publicerad litteratur10;11;26;27 och en alfafelfrekvens på 5 %, ger 2500 patienter över 90 % kraft för att upptäcka en riskkvot på 1,5 för åtminstone en riskfaktor i Cox-modellen. Ytterligare 250 (totalt 2750) patienter kommer att skrivas in för att kompensera för en beräknad avhopp på 2 % per år.

10.3 Deltagarregistrering och uppföljning 2750 anmälda kommer att följas upp till 5 år. 10.4 Analysplan Eftersom den förväntade händelsefrekvensen är liten (4-5 %) och antalet potentiella prediktiva riskfaktorer är stort (20+), kommer en utforskande trädklassificeringsanalys att användas för att identifiera de starkaste prediktorerna och eliminera alla som bedöms ha liten eller ingen prediktiv kraft. Baserat på de riskfaktorer som identifierats i den explorativa analysen kommer en regressionsprediktionsmodell att utvecklas från vilken ett sammanfattande riskpoäng för HCM kan beräknas och enkelt användas i kliniska sammanhang.

Trädbaserade datautvinningsmetoder kommer att användas för att identifiera nyckelvariabler i förutsägelsen av det primära resultatet, en sammansättning av hjärtdöd (SCD och HF-död), avbruten SCD inklusive lämplig ICD-avfyrning och behov av hjärttransplantation. Sekundära effektmått kommer att inkludera dödlighet av alla orsaker, ventrikulär takyarytmi, septummyektomi eller alkoholablation, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, förmaksflimmer och stroke. Trädbaserad modellering är en utforskande teknik för att avslöja struktur i multivariat data28;29. Det är särskilt användbart för att härleda prediktionsregler från ett stort antal screeningvariabler eller riskfaktorer. Trädmodeller kan användas för både klassificering (binärt utfall) och regression (kontinuerligt utfall). I båda fallen visas samlingen av prediktionsregler (från prediktorvariablerna) i form av ett träd. Terminologin efterliknar trädens: roten är trädets toppnod som visar medelvärdet (regression) eller andelen (klassificering) av resultatet för hela provet. En split är regeln för att skapa nya grenar, och ett blad är en terminalnod. Varje nod är en binär uppdelning av prediktorvariabeln som innehåller två undergrupper av provet med största möjliga skillnad mellan grupperna. Samma variabel kan förekomma på mer än en nivå i trädet (rekursiv partitionering).

Fördelen med trädbaserade modeller framför linjära och additiva modeller är att de är skickligare på att fånga icke-additiva samband och lättare upptäcker komplexa interaktioner mellan prediktorvariabler. Kontinuerliga variabler eller kategoriska variabler med fler än två nivåer behöver inte dikotomeras före analysen - trädalgoritmen bestämmer det cutoff-värde som ger de mest homogena noderna. Saknade data kan behandlas som en separat kategori. Initiala trädmodeller kommer att inkludera riskfaktorer listade i följande tabell samt demografiska variabler, ålder, kön och ras.

Klinisk CMR Genetiska biomarkörer Familjehistoria av HCM-relaterad SCD LV ejektionsfraktion MYH7 NT-pro BNP Oförklarad nyligen synkope LV mass/mass index MYBPC3 Singulex hjärttroponin Massiv LVH (väggtjocklek >30 mm) Maximal diastolisk väggtjocklek Tunna filamentmutationer PICP icke-hållbar VT LGE-omfattning (% av LV-massa) Förening/dubbla heterozygoter ST2 Hypotensivt BP-svar på träning Global extracellulär volymfraktion Sarkomermutation negativ Det initiala trädet reduceras i storlek (beskärs) genom att jämföra felklassificeringsfelfrekvenser för mindre träd med större träd för att bedöma minskningen av trädens prediktionsförmåga till följd av beskärningsprocessen. Målet är att identifiera de starkaste prediktorerna för HCM, alla interaktioner mellan prediktorerna och eliminera alla faktorer som har liten prediktiv kraft. Medan trädmodeller ger snabb identifiering av de starkaste prediktorerna och kombinationer av prediktorer, resulterar de vanligtvis inte i kliniskt användbara prediktionsmodeller som generaliserar väl till patienter i andra miljöer. Regressionsmetoder, med hjälp av testvalideringsförfaranden för omsampling, kommer att användas för att utveckla en så giltig modell som möjligt.

Med hjälp av demografiska, kliniska, avbildnings-, biomarkör- och genetiska mått, plus eventuella interaktioner, identifierade i trädanalysen, kommer Cox proportional hazards regression att användas för att utveckla en prediktiv modell från vilken en sammanfattande riskpoäng kan beräknas och tillämpas i kliniska miljöer. Parametriska regressionsmetoder kan användas om antagandet om proportionella faror inte uppfylls. Regressionsmodellen kommer att utvecklas med hjälp av en 100-faldig valideringsprocedur där 50 % av observationerna kommer att väljas slumpmässigt för modellutveckling (testprov) och de återstående 50 % används för att bedöma modellens prediktiva förmåga (valideringsurval). Denna procedur kommer att upprepas 100 gånger med olika slumpmässiga urval av testvalideringsprover för varje iteration. C-indexet kommer att beräknas för att bedöma modelldiskriminering för både test- och valideringsprov30. Ensemblen av testvalideringsmodeller ger en uppskattning av dämpningen av c-indexet när modellen tillämpas på ett annat urval samt överensstämmelse mellan specifika riskfaktorer som förekommer i modellerna. En slutlig modell kommer att konstrueras som inkluderar kombinationen av de starkaste (högt c-index och frekvens av utseende) prediktorer. Denna modell kommer sedan att tillämpas på hela urvalet för att uppskatta regressionskoefficienter och riskkvoter och beräkna en sammanfattande riskpoäng30. Nomogram kommer att konstrueras från den slutliga modellen för att ge förutspådda sannolikheter för riskpoängen. För att öka användarvänligheten för ett nomogram kan variabler som är statistiskt signifikanta men har liten effekt på förutsägelse uteslutas. Modellen kommer också att användas för att utveckla en prediktionsalgoritm som snabbt beräknar risk på en handhållen elektronisk enhet. Denna analys kan också ge information om utformningen av kliniska prövningar för att utvärdera terapeutisk effekt genom att tillhandahålla effektstorlekar (riskkvoter) för att beräkna krav på provstorlek.