HCMR - nye markører for prognose i hypertrofisk kardiomyopati (HCMR)
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
2.2 Begrundelse De nuværende risikoprædiktorer i HCM for de kliniske resultater af SCD og HF er stadig utilstrækkelige og begrænser kliniske forsøg og indførelse af nye terapier i denne sygdom. Dette prospektive kliniske register i stor skala vil systematisk besvare det vigtige spørgsmål, om risikostratificering i HCM gennem tilføjelse af en kombination af avanceret CMR-fænotypning, genetisk og biomarkøranalyse kan forbedres væsentligt i forhold til nuværende kliniske risikoprædiktorer. Nye blod-, genetiske- og CMR-markører tilbyder det paradigmeskiftende løfte om pålideligt at identificere dem, der er i fare. Derudover vil dette være den største genotypede population af HCM, der er tilgængelig for at korrelere med omfattende CMR- og biomarkørevaluering. Dette vil give unikke muligheder for at evaluere genotype-fænotype-korrelationer og sammenligne specifikke genetiske undergrupper på en måde, som ikke har været mulig tidligere. Denne undersøgelse vil også etablere en prædiktiv model, der kan bruges til at vurdere risiko givet en patients kombination af risikofaktorer. Dette vil hjælpe med at udvælge patienter til fremtidige kliniske forsøg for at forebygge SCD og HF. Derudover vil den identificere surrogatendepunkter for at overvåge behandlingsrespons i HCM. På denne måde vil evidensgrundlaget blive etableret i HCM for at muliggøre klinisk forsøgsdesign for at reducere morbiditet og dødelighed i HCM på en omkostningseffektiv måde.
3 MÅL Det specifikke formål med denne undersøgelse er at udvikle en forudsigelig model for kardiovaskulære udfald ved hypertrofisk kardiomyopati ved at: 1) bruge eksplorative data mining-metoder til at identificere demografiske, kliniske og nye CMR-, genetiske og biomarkørvariabler forbundet med resultaterne og 2) udvikle en score fra den prædiktive model, der kan bruges til at vurdere risiko givet en patients kombination af risikofaktorer, og dermed etablere evidensgrundlaget for at muliggøre klinisk forsøgsdesign til at reducere sygelighed og dødelighed i HCM på en omkostningseffektiv måde.
For at forstå sammenhængen mellem disse nye risikomarkører i HCM og det kliniske resultat, foreslår efterforskerne et naturhistoriestudie af 2750 patienter med klinisk diagnosticeret HCM undersøgt ved baseline med indsamling af demografiske data, kliniske risikofaktorer, såvel som nye markører fra CMR, genotypebestemmelse og serumbiomarkører for kollagenomsætning og myokardieskade, indrulleret over en 2-årig periode og fulgt i 3-5 år (gennemsnit af 4 år). Undersøgelsen vil blive drevet til at identificere risikomarkører i en Cox-model (billeddannelse, serum og genetisk ud over standard kliniske risikofaktorer) med et hazard ratio på 1,5 eller derover for det primære endepunkt, som vil være hjertedød (herunder SCD og HF død ), afbrudt SCD (passende udledning af en implanterbar cardioverter-defibrillator) og behov for hjertetransplantation. Sekundære endepunkter omfatter mortalitet af alle årsager, ventrikulære takyarytmier, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, atrieflimren og slagtilfælde. Denne undersøgelse vil muliggøre etablering af en prædiktiv model, der vil hjælpe med at identificere patienter i risiko samt patienter til fremtidige kliniske forsøg for at forebygge SCD og HF. Derudover vil den identificere surrogatendepunkter for at overvåge behandlingsrespons i HCM.
4 STUDIEDESIGN 4.1 Valg af undersøgelsespopulation
Patientkarakteristika:
2750 patienter vil blive rekrutteret og vil omfatte mindst 51 % kvinder og 30 % minoriteter.
Rekrutteringssteder:
Indlæggelse eller ambulant indstilling fra 35-40 steder i Nordamerika og Europa
Serumbiomarkør- og DNA-prøver Blod vil blive indsamlet ved perifer venepunktur ved tilmelding som en kilde til serum og plasma til biomarkøranalyse, såvel som en kilde til DNA til genetisk testning. Fastende prøver efterspørges, men hvis dette ikke er muligt logistisk, kan ikke-fastende prøver erhverves og noteres som sådan. Efterforskerne vil også bede forsøgspersoner om at afstå fra anstrengende træning i 24 timer før blodudtagning for at mindske potentialet for falske forhøjede biomarkører, der afspejler indflydelsen af kraftig fysisk aktivitet.
Hjerte MR
En hjerte-MR vil blive udført og vil tage cirka en time. 0,15 mM gadoliniumkontrast vil blive infunderet gennem en intravenøs linje under MR-scanningen.
Fuldstændige detaljer om protokollen vil være i Studiemanualen. Laboratorieevalueringer 5.1.1 Prøvetagning, klargøring, håndtering og forsendelse Biomarkørprøver (Fuld detaljer findes i den separate Biomarkers Technical Manual) 1. Saml 3, 10 ml rør hver af serum og K3 EDTA plasma i fastende tilstand (eller angivet ikke-fastende, hvis fastende prøver kan ikke fås) DNA-prøver
1. Saml et 10 ml EDTA-rør. 6 UNDERSØGELSESSCHEMA 6.1 Screening Patientens lægejournaler vil blive gennemgået for at være sikker på diagnose og egnethed.
Informeret samtykke skal indhentes af et medlem af undersøgelsesteamet. 6.2 Baseline besøg
Indledende besøg vil blive planlagt til undersøgelsesprocedurer som angivet i #5 ovenfor. 6.3 Opfølgningsbesøg Årlig telefonopfølgning vil blive opnået i op til 5 år og gennemgang af gældende hospitals- eller dødsjournaler. Helbredsstatus vil blive vurderet med SF-12 på dette tidspunkt.
10 STATISTISKE OVERVEJELSER 10.1 Undersøgelsesresultatmål
Det primære endepunkt for denne prospektive undersøgelse er sammensætningen af hjertedød (SCD- og HF-død), aborteret SCD inklusive passende ICD-udløsning og behov for hjertetransplantation.
Sekundære endepunkter omfatter mortalitet af alle årsager, ventrikulære takyarytmier, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, atrieflimren og slagtilfælde.
10.2 Prøvestørrelsesovervejelser Forudsat en 3-årig hændelsesrate på 4,2 % baseret på nyligt offentliggjort litteratur10;11;26;27 og alfa-fejlrate på 5 %, giver 2500 patienter over 90 % strøm til at detektere et hazard ratio på 1,5 for mindst en risikofaktor i Cox-modellen. Yderligere 250 (2750 i alt) patienter vil blive indskrevet for at kompensere for en forventet frafaldsrate på 2 % om året.
10.3 Deltagertilmelding og opfølgning 2750 tilmeldte vil blive fulgt op til 5 år. 10.4 Analyseplan Fordi den forventede hændelsesrate er lille (4-5 %), og antallet af potentielle forudsigende risikofaktorer er stort (20+), vil en undersøgende træklassificeringsanalyse blive brugt til at identificere de stærkeste forudsigere og eliminere eventuelle vurderes at have ringe eller ingen forudsigelseskraft. Baseret på de risikofaktorer, der er identificeret i den eksplorative analyse, vil der blive udviklet en regressionsforudsigelsesmodel, ud fra hvilken en sammenfattende risikoscore for HCM kan beregnes og let bruges i kliniske omgivelser.
Træbaserede dataminingmetoder vil blive brugt til at identificere nøglevariabler i forudsigelsen af det primære resultat, en sammensætning af hjertedød (SCD- og HF-død), afbrudt SCD inklusive passende ICD-affyring og behov for hjertetransplantation. Sekundære endepunkter vil omfatte mortalitet af alle årsager, ventrikulære takyarytmier, septalmyektomi eller alkoholablation, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, atrieflimren og slagtilfælde. Træbaseret modellering er en udforskende teknik til at afdække struktur i multivariate data28;29. Det er især nyttigt til at udlede forudsigelsesregler fra et stort antal screeningsvariable eller risikofaktorer. Træmodeller kan bruges til både klassifikation (binært udfald) og regression (kontinuerligt udfald). I begge tilfælde vises samlingen af forudsigelsesregler (fra prædiktorvariablerne) i form af et træ. Terminologien efterligner træernes: roden er træets øverste knude, der viser middelværdien (regression) eller andelen (klassificering) af resultatet for hele prøven. En split er reglen for at skabe nye grene, og et blad er en terminal node. Hver knude er en binær opdeling af prædiktorvariablen, der indeholder to undergrupper af prøven med den størst mulige forskel mellem grupperne. Den samme variabel kan forekomme i mere end ét niveau i træet (rekursiv partitionering).
Fordelen ved træbaserede modeller frem for lineære og additive modeller er, at de er dygtigere til at fange ikke-additive relationer og lettere afdække komplekse interaktioner mellem prædiktorvariabler. Kontinuerlige variable eller kategoriske variable med mere end to niveauer behøver ikke at blive dikotomiseret før analysen - træalgoritmen bestemmer den cutoff-værdi, der producerer de mest homogene noder. Manglende data kan behandles som en separat kategori. Indledende træmodeller vil inkludere risikofaktorer anført i følgende tabel samt demografiske variabler, alder, køn og race.
Klinisk CMR Genetiske biomarkører Familiehistorie med HCM-relateret SCD LV ejektionsfraktion MYH7 NT-pro BNP Uforklaret nylig synkope LV masse/masseindeks MYBPC3 Singulex hjertetroponin Massiv LVH (vægtykkelse >30 mm) Maksimal diastolisk vægtykkelse Tynd filamentmutationer PICP Multipel udbrud ikke-vedvarende VT LGE-udstrækning (% af LV-masse) Forbindelse/dobbelt heterozygoter ST2 Hypotensivt BP-respons på træning Global ekstracellulær volumenfraktion Sarkomermutation negativ Det oprindelige træ reduceres i størrelse (beskæres) ved at sammenligne fejlklassificeringsfejlrater for mindre træer med større træer for at vurdere reduktionen af træernes forudsigelsesevne som følge af beskæringsprocessen. Målet er at identificere de stærkeste prædiktorer for HCM, enhver interaktion mellem prædiktorerne og eliminere alle faktorer, der har ringe prædiktiv kraft. Mens træmodeller giver hurtig identifikation af de stærkeste prædiktorer og kombinationer af prædiktorer, resulterer de normalt ikke i klinisk nyttige forudsigelsesmodeller, der generaliserer godt til patienter i andre omgivelser. Regressionsmetoder, ved hjælp af test-validering re-sampling procedurer, vil blive brugt til at udvikle den mest valide model muligt.
Ved at bruge de demografiske, kliniske, billeddiagnostiske, biomarkører og genetiske mål, plus eventuelle interaktioner, identificeret i træanalysen, vil Cox proportional hazards regression blive brugt til at udvikle en prædiktiv model, ud fra hvilken en sammenfattende risikoscore kan beregnes og anvendes i kliniske omgivelser. Parametriske regressionsmetoder kan anvendes, hvis antagelsen om proportional fare ikke er opfyldt. Regressionsmodellen vil blive udviklet ved hjælp af en 100-fold valideringsprocedure, hvor 50% af observationerne vil blive tilfældigt udvalgt til modeludvikling (testprøve), og de resterende 50% bruges til at vurdere modellens forudsigelsesevne (valideringsprøve). Denne procedure vil blive gentaget 100 gange med et forskelligt tilfældigt udvalg af testvalideringsprøver for hver iteration. C-indekset vil blive beregnet for at vurdere modeldiskrimination for både test- og valideringsprøver30. Ensemblet af testvalideringsmodeller giver et estimat af dæmpningen af c-indekset, når modellen anvendes på en anden stikprøve, samt konsistensen af specifikke risikofaktorer, der optræder i modellerne. En endelig model vil blive konstrueret, der inkluderer kombinationen af de stærkeste (højt c-indeks og hyppighed af udseende) prædiktorer. Denne model vil derefter blive anvendt på hele stikprøven for at estimere regressionskoefficienter og fareforhold og beregne en sammenfattende risikoscore30. Nomogrammer vil blive konstrueret ud fra den endelige model for at give forudsagte sandsynligheder for risikoscorerne. For at øge brugervenligheden af et nomogram kan variabler, som er statistisk signifikante, men som har ringe effekt på forudsigelse, udelukkes. Modellen vil også blive brugt til at udvikle en forudsigelsesalgoritme, der hurtigt beregner risiko på en håndholdt elektronisk enhed. Denne analyse kan også være grundlaget for udformningen af kliniske forsøg for at evaluere terapeutisk effektivitet ved at give effektstørrelser (fareforhold) til at beregne krav til prøvestørrelse.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Quebec, Canada, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- University of Calgary
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
-
Montreal, Quebec, Canada, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
-
-
-
-
-
Birmingham, Det Forenede Kongerige, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
-
Bristol, Det Forenede Kongerige, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
-
Edinburgh, Det Forenede Kongerige, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
Leeds, Det Forenede Kongerige, LS2 9JT
- University of Leeds
-
Leicester, Det Forenede Kongerige, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
-
London, Det Forenede Kongerige, E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London, Det Forenede Kongerige, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London, Det Forenede Kongerige, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, Det Forenede Kongerige, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford, Det Forenede Kongerige, OX3 9DU
- Oxford University
-
Southampton, Det Forenede Kongerige, SO16 6YD
- University of Southhamptom
-
-
Scotland
-
Aberdeen, Scotland, Det Forenede Kongerige, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
-
Glasgow, Scotland, Det Forenede Kongerige, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
-
-
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06520
- Yale University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21287-0409
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Brigham & Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109-56444
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10016
- NYU Medical Center
-
New York, New York, Forenede Stater, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York, New York, Forenede Stater, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Forenede Stater, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holland, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
Rotterdam, Holland, 3015 CE
- Erasmus MC
-
-
-
-
-
Bologna, Italien, 40138
- Universita di Bologna
-
Florence, Italien, 50134
- Careggi University Hospital
-
Milan, Italien, 20132
- San Raffaele University Hospital
-
Rome, Italien, 00185
- Sapienza University
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Heidelberg, Tyskland, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
-
Stuttgart, Tyskland, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter i alderen 18-65 med en etableret diagnose af HCM defineret som uforklaret LVH defineret som ethvert segment ≥15 mm tykt, uden en disponerende årsag.
- Underskrevet informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Forudgående septal myektomi eller alkohol septal ablation
- Tidligere myokardieinfarkt
- Uophørlige ventrikulære arytmier
- Manglende evne til at ligge fladt,
- Kontraindikation til CMR inklusive pacemakere, defibrillatorer, intraokulært metal, visse typer af intrakranielle aneurismeklemmer, svær klaustrofobi,
- Stadium IV/V kronisk nyresygdom med glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min.
- Diabetes mellitus med endeorganskader
- Gravid kvinde
- Manglende evne til at give informeret samtykke
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Hypertrofisk kardiomyopati
Ingen - dette er en observationsundersøgelse. Patienter med hypertrofisk kardiomyopati vil blive observeret i op til 5 år efter indekskardial magnetisk resonansbilleddannelse og blodprøvetagning for genetik og biomarkører |
Ingen - dette er en observationsundersøgelse
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hjertetransplantation
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Hjertedød
Tidsramme: 5 år
|
Pludselig hjertedød og hjertesvigt død
|
5 år
|
|
Aborteret pludselig hjertedød
Tidsramme: 5 år
|
Inkluderer passende ICD-affyring (vedvarende ventrikulær takykardi, hastighed >200 bpm eller ventrikulær fibrillation)
|
5 år
|
|
placering af venstre ventrikulær hjælpeanordning
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighed af alle årsager
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Hospitalsindlæggelse for hjertesvigt
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Slag
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
|
|
Ventrikulære takyarytmier
Tidsramme: 5 år
|
Ventrikulær fibrillering eller vedvarende ventrikulær takykardi
|
5 år
|
|
Atrieflimren
Tidsramme: 5 år
|
5 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- Ledende efterforsker: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- U01HL117006-01A1 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .