HCMR - Nové markery prognózy u hypertrofické kardiomyopatie (HCMR)
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
2.2 Odůvodnění V současnosti používané rizikové prediktory u HCM pro klinické výsledky SCD a SS jsou stále nedostatečné a omezují klinické studie a zavádění nových terapií u tohoto onemocnění. Tento rozsáhlý prospektivní klinický registr systematicky odpoví na důležitou otázku, zda by přidáním kombinace pokročilé CMR fenotypizace, genetické a biomarkerové analýzy mohla být stratifikace rizika u HCM podstatně zlepšena oproti v současnosti používaným prediktorům klinického rizika. Objevující se nové krevní, genetické a CMR markery nabízejí příslib změny paradigmatu v podobě spolehlivé identifikace těch, kteří jsou ohroženi. Navíc se bude jednat o největší dostupnou genotypovou populaci HCM pro korelaci s komplexním hodnocením CMR a biomarkerů. To umožní jedinečné příležitosti vyhodnotit korelace genotyp-fenotyp a porovnat specifické genetické podskupiny způsobem, který v minulosti nebyl možný. Tato studie také vytvoří prediktivní model, který lze použít k posouzení rizika dané kombinace rizikových faktorů pacienta. To pomůže vybrat pacienty pro budoucí klinické studie k prevenci SCD a HF. Kromě toho určí náhradní koncové body pro monitorování léčebné odpovědi u HCM. Tímto způsobem bude v HCM vytvořena základna důkazů, která umožní návrh klinických studií snížit morbiditu a mortalitu u HCM nákladově efektivním způsobem.
3 CÍLE Specifickým cílem této studie je vyvinout prediktivní model kardiovaskulárních výsledků u hypertrofické kardiomyopatie pomocí: 1) použití explorativních metod získávání dat k identifikaci demografických, klinických a nových CMR, genetických a biomarkerových proměnných spojených s výsledky a 2) vyvinout skóre z prediktivního modelu, které lze použít k posouzení rizika dané kombinace rizikových faktorů pacienta, a vytvořit tak důkazní základnu, která umožní návrh klinické studie snížit morbiditu a mortalitu u HCM nákladově efektivním způsobem.
Aby porozuměli vztahu mezi těmito novými rizikovými markery u HCM a klinickým výsledkem, navrhli vědci studii přirozené historie u 2750 pacientů s klinicky diagnostikovanou HCM studovaných na začátku studie se sběrem demografických dat, klinických rizikových faktorů a nových markerů z CMR, genotypizace a sérové biomarkery kolagenového obratu a poškození myokardu, zařazené po dobu 2 let a sledovány po dobu 3-5 let (průměr 4 roky). Studie bude zaměřena na identifikaci rizikových markerů v Coxově modelu (zobrazování, sérum a genetické faktory nad rámec standardních klinických rizikových faktorů) s poměrem rizik 1,5 nebo vyšším pro primární cílový bod, kterým bude srdeční smrt (včetně úmrtí na SCD a srdeční selhání). ), přerušené SCD (náležité vybití implantabilního kardioverteru-defibrilátoru) a potřeba transplantace srdce. Sekundární cílové parametry zahrnují mortalitu ze všech příčin, komorové tachyarytmie, hospitalizaci pro srdeční selhání, fibrilaci síní a cévní mozkovou příhodu. Tato studie umožní vytvoření prediktivního modelu, který pomůže identifikovat rizikové pacienty i pacienty pro budoucí klinické studie k prevenci SCD a SS. Kromě toho určí náhradní koncové body pro monitorování léčebné odpovědi u HCM.
4 NÁVRH STUDIA 4.1 Výběr studované populace
Charakteristika pacienta:
Bude přijato 2 750 pacientů, kteří budou zahrnovat nejméně 51 % žen a 30 % menšin.
Místa náboru:
Stacionární nebo ambulantní zařízení z 35-40 míst v Severní Americe a Evropě
Vzorky biomarkerů séra a DNA Krev bude odebrána periferní venepunkcí při zařazení jako zdroj séra a plazmy pro analýzu biomarkerů a také jako zdroj DNA pro genetické testování. Požadují se vzorky nalačno, ale pokud to není logisticky možné, lze získat vzorky bez lačnění a jako takové je zaznamenat. Výzkumníci také požádají subjekty, aby se zdržely namáhavého cvičení po dobu 24 hodin před odběrem krve, aby se snížila možnost falešně zvýšených biomarkerů, které odrážejí vliv intenzivní fyzické aktivity.
Srdeční MRI
Provede se magnetická rezonance srdce, která potrvá přibližně jednu hodinu. 0,15 mM kontrastní látky gadolinia bude během MRI podána intravenózní infuzí.
Úplné podrobnosti protokolu budou uvedeny ve Studijní příručce. Laboratorní hodnocení 5.1.1 Odběr vzorků, příprava, manipulace a přeprava Vzorky biomarkerů (Úplné podrobnosti jsou uvedeny v samostatné technické příručce k biomarkerům) 1. Odeberte 3, 10 ml zkumavky se sérem a K3 EDTA plazmou nalačno (nebo indikované bez hladovění, pokud vzorky nalačno) nelze získat) vzorky DNA
1. Odeberte jednu 10ml zkumavku EDTA. 6 ROZVRH STUDIE 6.1 Screening Zdravotní záznamy pacienta budou přezkoumány, aby se zajistila diagnóza a způsobilost.
Informovaný souhlas musí získat člen studijního týmu. 6.2 Základní návštěva
Počáteční návštěva bude naplánována pro studijní postupy, jak je uvedeno v bodě 5 výše. 6.3 Následné návštěvy Každoroční telefonické sledování bude zajištěno po dobu až 5 let a přezkoumání příslušných nemocničních záznamů nebo záznamů o úmrtí. Zdravotní stav bude v tuto chvíli hodnocen pomocí SF-12.
10 STATISTICKÉ ÚVAHY 10.1 Měření výsledků studie
Primárním cílovým parametrem této prospektivní studie je kombinace srdeční smrti (SCD a HF smrt), potratu SCD včetně vhodného spuštění ICD a potřeby transplantace srdce.
Sekundární cílové parametry zahrnují mortalitu ze všech příčin, komorové tachyarytmie, hospitalizaci pro srdeční selhání, fibrilaci síní a cévní mozkovou příhodu.
10.2 Úvahy o velikosti vzorku Za předpokladu, že 3letá četnost příhod 4,2 % na základě nedávno publikované literatury10;11;26;27 a četnost alfa chyb 5 %, poskytuje 2500 pacientů více než 90% sílu k detekci poměru rizika 1,5 po dobu nejméně jeden rizikový faktor v Coxově modelu. Bude zapsáno dalších 250 (celkem 2 750) pacientů, aby se kompenzovala předpokládaná míra předčasného ukončení ve výši 2 % ročně.
10.3 Registrace účastníků a následná kontrola 2750 účastníků bude sledováno po dobu 5 let. 10.4 Plán analýzy Protože očekávaná četnost událostí je malá (4–5 %) a počet potenciálních prediktivních rizikových faktorů je velký (20+), použije se průzkumná analýza stromové klasifikace k identifikaci nejsilnějších prediktorů a eliminaci všech, které mají malou nebo žádnou prediktivní schopnost. Na základě rizikových faktorů identifikovaných v průzkumné analýze bude vyvinut model regresní predikce, ze kterého lze vypočítat souhrnné skóre rizika pro HCM a snadno jej použít v klinických podmínkách.
Metody dolování dat založené na stromech budou použity k identifikaci klíčových proměnných v predikci primárního výsledku, složeného ze srdeční smrti (smrt SCD a HF), potraceného SCD včetně vhodného spuštění ICD a potřeby transplantace srdce. Sekundární cílové parametry budou zahrnovat mortalitu ze všech příčin, ventrikulární tachyarytmie, septální myektomii nebo alkoholovou ablaci, hospitalizaci pro srdeční selhání, fibrilaci síní a cévní mozkovou příhodu. Stromové modelování je průzkumná technika pro odkrývání struktury ve vícerozměrných datech28;29. Je zvláště užitečná pro odvození pravidel predikce z velkého počtu screeningových proměnných nebo rizikových faktorů. Stromové modely lze použít jak pro klasifikaci (binární výsledek), tak pro regresi (kontinuální výsledek). V obou případech je kolekce pravidel predikce (z proměnných prediktoru) zobrazena ve formě stromu. Terminologie napodobuje terminologii stromů: kořen je horní uzel stromu, který zobrazuje průměr (regrese) nebo podíl (klasifikace) výsledku pro celý vzorek. Rozdělení je pravidlem pro vytváření nových větví a list je koncový uzel. Každý uzel je binárním rozdělením prediktorové proměnné, která obsahuje dvě podskupiny vzorku s největším možným rozdílem mezi skupinami. Stejná proměnná se může objevit ve více než jedné úrovni stromu (rekurzivní dělení).
Výhodou stromových modelů oproti lineárním a aditivním modelům je, že jsou zběhlejší v zachycení neaditivních vztahů a snadněji odhalují složité interakce mezi prediktorovými proměnnými. Spojité proměnné nebo kategoriální proměnné s více než dvěma úrovněmi nemusí být před analýzou dichotomizovány - stromový algoritmus určuje hraniční hodnotu, která produkuje nejvíce homogenní uzly. Chybějící údaje lze považovat za samostatnou kategorii. Počáteční stromové modely budou zahrnovat rizikové faktory uvedené v následující tabulce a také demografické proměnné, věk, pohlaví a rasu.
Klinické CMR genetické biomarkery Rodinná anamnéza SCD ejekční frakce LK související s HCM MYH7 NT-pro BNP Nevysvětlitelná nedávná synkopa Hmotnost/hmotnostní index LK MYBPC3 Singulex srdeční troponin Masivní LVH (tloušťka stěny >30 mm) Maximální tloušťka diastolické stěny Výbuch mutací tenkých vláken PICP Mnohočetné neudržovaný rozsah VT LGE (% hmoty LV) Složené/dvojité heterozygoti ST2 Hypotenzní BP odpověď na cvičení Globální extracelulární objemová frakce Sarkomerní mutace negativní Počáteční strom je zmenšen (prořezán) porovnáním chyb klasifikace menších stromů k větším stromům pro posouzení snížení prediktivní schopnosti stromů vyplývající z procesu prořezávání. Cílem je identifikovat nejsilnější prediktory HCM, jakékoli interakce prediktorů a eliminovat všechny faktory, které mají malou prediktivní sílu. Zatímco stromové modely poskytují rychlou identifikaci nejsilnějších prediktorů a kombinací prediktorů, obvykle nevedou ke klinicky užitečným predikčním modelům, které by se dobře zobecňovaly pro pacienty v jiných prostředích. K vytvoření co možná nejvalidnějšího modelu budou použity regresní metody využívající testovací a validační postupy převzorkování.
Pomocí demografických, klinických, zobrazovacích, biomarkerových a genetických měření a jakýchkoli interakcí identifikovaných ve stromové analýze bude Coxova regrese proporcionálních rizik použita k vytvoření prediktivního modelu, ze kterého lze vypočítat souhrnné skóre rizika a použít jej v klinických podmínkách. Pokud není splněn předpoklad proporcionálních rizik, lze použít metody parametrické regrese. Regresní model bude vyvinut pomocí 100násobného validačního postupu, kdy 50 % pozorování bude náhodně vybráno pro vývoj modelu (testovací vzorek) a zbývajících 50 % bude použito k posouzení prediktivní schopnosti modelu (validační vzorek). Tento postup se bude opakovat 100krát s jiným náhodným výběrem vzorků pro ověření testu pro každou iteraci. C-index bude vypočítán pro posouzení diskriminace modelu pro testovací i validační vzorky30. Soubor testovacích validačních modelů poskytuje odhad útlumu c-indexu, když je model aplikován na jiný vzorek, a také konzistenci specifických rizikových faktorů objevujících se v modelech. Bude sestaven konečný model, který bude obsahovat kombinaci nejsilnějších (vysoký c-index a četnost výskytu) prediktorů. Tento model bude poté aplikován na celý vzorek k odhadu regresních koeficientů a poměrů rizik a výpočtu souhrnného skóre rizika30. Z konečného modelu budou vytvořeny nomogramy, které poskytují předpokládané pravděpodobnosti skóre rizika. Pro usnadnění použití nomogramu mohou být vyloučeny proměnné, které jsou statisticky významné, ale mají malý vliv na předpověď. Model bude také použit k vývoji predikčního algoritmu, který rychle vypočítá riziko na ručním elektronickém zařízení. Tato analýza může také informovat o návrhu klinických studií k vyhodnocení terapeutické účinnosti poskytnutím velikosti účinku (poměr rizika) pro výpočet požadavků na velikost vzorku.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
Rotterdam, Holandsko, 3015 CE
- Erasmus MC
-
-
-
-
-
Bologna, Itálie, 40138
- Universita di Bologna
-
Florence, Itálie, 50134
- Careggi University Hospital
-
Milan, Itálie, 20132
- San Raffaele University Hospital
-
Rome, Itálie, 00185
- Sapienza University
-
-
-
-
-
Quebec, Kanada, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 2T9
- University of Calgary
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
-
Montreal, Quebec, Kanada, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
-
-
-
-
-
Berlin, Německo, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Heidelberg, Německo, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
-
Stuttgart, Německo, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
-
-
-
-
-
Birmingham, Spojené království, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
-
Bristol, Spojené království, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
-
Edinburgh, Spojené království, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
Leeds, Spojené království, LS2 9JT
- University of Leeds
-
Leicester, Spojené království, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
-
London, Spojené království, E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London, Spojené království, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London, Spojené království, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, Spojené království, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford, Spojené království, OX3 9DU
- Oxford University
-
Southampton, Spojené království, SO16 6YD
- University of Southhamptom
-
-
Scotland
-
Aberdeen, Scotland, Spojené království, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
-
Glasgow, Scotland, Spojené království, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
-
-
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Spojené státy, 06520
- Yale University
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287-0409
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Brigham & Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109-56444
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10016
- NYU Medical Center
-
New York, New York, Spojené státy, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York, New York, Spojené státy, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Spojené státy, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti ve věku 18–65 let se stanovenou diagnózou HCM definovanou jako nevysvětlená LVH definovaná jako jakýkoli segment o tloušťce ≥ 15 mm, bez predisponující příčiny.
- Podepsaný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Předchozí septální myektomie nebo alkoholová ablace septa
- Předchozí infarkt myokardu
- Neustálé ventrikulární arytmie
- Neschopnost ležet rovně,
- Kontraindikace CMR včetně kardiostimulátorů, defibrilátorů, nitroočního kovu, určitých typů klipů intrakraniálního aneuryzmatu, těžké klaustrofobie,
- Stádium IV/V chronického onemocnění ledvin s rychlostí glomerulární filtrace <30 ml/min,
- Diabetes mellitus s poškozením koncových orgánů
- Těhotná žena
- Neschopnost poskytnout informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Hypertrofické kardiomyopatie
Žádná – jedná se o pozorovací studii. Pacienti s hypertrofickou kardiomyopatií budou sledováni po dobu až 5 let po zobrazení indexu srdeční magnetické rezonance a odběru krve na genetiku a biomarkery |
Žádná – jedná se o pozorovací studii
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Transplantace srdce
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
|
Srdeční smrt
Časové okno: 5 let
|
Náhlá srdeční smrt a úmrtí na srdeční selhání
|
5 let
|
|
Přerušená náhlá srdeční smrt
Časové okno: 5 let
|
Zahrnuje vhodné spuštění ICD (trvalá komorová tachykardie, frekvence > 200 bpm nebo komorová fibrilace)
|
5 let
|
|
umístění pomocného zařízení levé komory
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úmrtnost ze všech příčin
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
|
Hospitalizace pro srdeční selhání
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
|
Mrtvice
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
|
Komorové tachyarytmie
Časové okno: 5 let
|
Fibrilace komor nebo trvalá komorová tachykardie
|
5 let
|
|
Fibrilace síní
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- Vrchní vyšetřovatel: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- U01HL117006-01A1 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .