HCMR - Nuevos marcadores de pronóstico en la miocardiopatía hipertrófica (HCMR)

2.2 Justificación Los predictores de riesgo utilizados actualmente en la MCH para los resultados clínicos de la SCD y la insuficiencia cardíaca aún son insuficientes y limitan los ensayos clínicos y la institución de terapias novedosas en esta enfermedad. Este registro clínico prospectivo a gran escala responderá sistemáticamente a la importante pregunta de si, mediante la adición de una combinación de fenotipado CMR avanzado, análisis genético y de biomarcadores, la estratificación del riesgo en la MCH podría mejorarse sustancialmente con respecto a los predictores de riesgo clínico utilizados actualmente. Los nuevos marcadores sanguíneos, genéticos y CMR emergentes ofrecen la promesa de cambiar el paradigma de identificar de manera confiable a las personas en riesgo. Además, esta será la población genotipada más grande de HCM disponible para correlacionar con la evaluación completa de CMR y biomarcadores. Esto brindará oportunidades únicas para evaluar las correlaciones genotipo-fenotipo y comparar subconjuntos genéticos específicos de una manera que no ha sido posible en el pasado. Este estudio también establecerá un modelo predictivo que puede usarse para evaluar el riesgo dada la combinación de factores de riesgo de un paciente. Esto ayudará a seleccionar pacientes para futuros ensayos clínicos para prevenir la MSC y la IC. Además, identificará puntos finales sustitutos para monitorear la respuesta al tratamiento en MCH. De esta manera, se establecerá la base de evidencia en HCM para permitir que el diseño de ensayos clínicos reduzca la morbilidad y la mortalidad en HCM de una manera rentable.

3 OBJETIVOS El objetivo específico de este estudio es desarrollar un modelo predictivo de resultados cardiovasculares en la miocardiopatía hipertrófica mediante: 1) el uso de métodos exploratorios de extracción de datos para identificar variables CMR, genéticas y de biomarcadores demográficas, clínicas y novedosas asociadas con los resultados y 2) desarrollar una puntuación del modelo predictivo que pueda usarse para evaluar el riesgo dada la combinación de factores de riesgo de un paciente, estableciendo así la base de evidencia para permitir que el diseño de ensayos clínicos reduzca la morbilidad y la mortalidad en la MCH de una manera rentable.

Para comprender la relación entre estos nuevos marcadores de riesgo en la MCH y el resultado clínico, los investigadores proponen un estudio de historia natural de 2750 pacientes con MCH clínicamente diagnosticada estudiados al inicio con la recopilación de datos demográficos, factores de riesgo clínicos, así como nuevos marcadores de la RMC, genotipado y biomarcadores séricos de recambio de colágeno y lesión miocárdica, reclutados durante un período de 2 años y seguidos durante 3-5 años (media de 4 años). El estudio tendrá la potencia necesaria para identificar marcadores de riesgo en un modelo de Cox (imágenes, suero y genéticos más allá de los factores de riesgo clínicos estándar) con un cociente de riesgos instantáneos de 1,5 o más para el criterio principal de valoración, que será la muerte cardíaca (incluidas las muertes por SCD y por IC). ), MSC abortada (descarga adecuada de un desfibrilador automático implantable) y necesidad de trasplante cardíaco. Los criterios de valoración secundarios incluyen mortalidad por todas las causas, taquiarritmias ventriculares, hospitalización por insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular. Este estudio permitirá establecer un modelo predictivo que ayudará a identificar a los pacientes en riesgo, así como a los pacientes para futuros ensayos clínicos para prevenir la MSC y la IC. Además, identificará puntos finales sustitutos para monitorear la respuesta al tratamiento en MCH.

4 DISEÑO DEL ESTUDIO 4.1 Selección de la población del estudio

Características del paciente:

Se reclutarán 2750 pacientes e incluirán al menos un 51 % de mujeres y un 30 % de minorías.

Lugares de reclutamiento:

Entorno para pacientes hospitalizados o ambulatorios de 35 a 40 sitios en América del Norte y Europa

Biomarcadores séricos y muestras de ADN La sangre se recolectará mediante venopunción periférica en el momento de la inscripción como fuente de suero y plasma para el análisis de biomarcadores, así como una fuente de ADN para las pruebas genéticas. Se solicitan muestras en ayunas, pero si esto no es posible desde el punto de vista logístico, se pueden adquirir muestras sin ayunar y anotarlas como tales. Los investigadores también pedirán a los sujetos que se abstengan de realizar ejercicios extenuantes durante las 24 horas previas a la extracción de sangre para disminuir el potencial de biomarcadores falsamente elevados que reflejan la influencia de la actividad física vigorosa.

Resonancia magnética cardíaca

Se realizará una resonancia magnética cardíaca y tomará aproximadamente una hora. Se infundirán 0,15 mM de contraste de gadolinio a través de una vía intravenosa durante la resonancia magnética.

Los detalles completos del protocolo estarán en el Manual de estudio. Evaluaciones de laboratorio 5.1.1 Recolección, preparación, manipulación y envío de muestras Muestras de biomarcadores (los detalles completos se proporcionan en el Manual técnico de biomarcadores por separado) 1. Recoja 3 tubos de 10 ml cada uno de suero y plasma con EDTA K3 en ayunas (o indique que no está en ayunas si las muestras están en ayunas). no se puede obtener) muestras de ADN

1. Recoja un tubo de EDTA de 10 ml. 6 PROGRAMA DE ESTUDIO 6.1 Evaluación Se revisarán los registros médicos del paciente para estar seguros del diagnóstico y la elegibilidad.

El consentimiento informado debe ser obtenido por un miembro del equipo de estudio. 6.2 Visita de referencia

La visita inicial se programará para los procedimientos del estudio que se enumeran en el n.° 5 anterior. 6.3 Visitas de seguimiento Se obtendrá un seguimiento telefónico anual durante un máximo de 5 años y una revisión de los registros hospitalarios o de defunción correspondientes. El estado de salud se evaluará con el SF-12 en este momento.

10 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS 10.1 Medidas de resultado del estudio

El criterio principal de valoración de este estudio prospectivo es la combinación de muerte cardíaca (MSC y muerte por IC), MSC abortada, incluida la activación apropiada del DAI, y necesidad de trasplante de corazón.

Los criterios de valoración secundarios incluyen mortalidad por todas las causas, taquiarritmias ventriculares, hospitalización por insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular.

10.2 Consideraciones sobre el tamaño de la muestra Suponiendo una tasa de eventos a 3 años del 4,2 % basada en la literatura publicada recientemente10;11;26;27 y una tasa de error alfa del 5 %, 2500 pacientes proporciona un poder estadístico de más del 90 % para detectar una razón de riesgo de 1,5 durante al menos un factor de riesgo en el modelo de Cox. Se inscribirán 250 pacientes adicionales (2750 en total) para compensar una tasa de abandono proyectada del 2 % por año.

10.3 Inscripción y seguimiento de participantes 2750 inscritos, serán seguidos hasta 5 años. 10.4 Plan de análisis Debido a que la tasa anticipada de eventos es pequeña (4-5 %) y la cantidad de posibles factores predictivos de riesgo es grande (más de 20), se utilizará un análisis exploratorio de clasificación en árbol para identificar los predictores más fuertes y eliminar cualquiera que se considera que tienen poco o ningún poder predictivo. En función de los factores de riesgo identificados en el análisis exploratorio, se desarrollará un modelo de predicción de regresión a partir del cual se puede calcular una puntuación de riesgo resumida para la MCH y utilizarla fácilmente en entornos clínicos.

Se utilizarán métodos de extracción de datos basados ​​en árboles para identificar variables clave en la predicción del resultado primario, un compuesto de muerte cardíaca (MSC y muerte por IC), MSC abortada, incluida la activación adecuada de DAI, y necesidad de trasplante de corazón. Los criterios de valoración secundarios incluirán mortalidad por todas las causas, taquiarritmias ventriculares, miectomía septal o ablación con alcohol, hospitalización por insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular. El modelado basado en árboles es una técnica exploratoria para descubrir la estructura en datos multivariados28;29. Es particularmente útil para derivar reglas de predicción a partir de un gran número de variables de detección o factores de riesgo. Los modelos de árbol se pueden utilizar tanto para la clasificación (resultado binario) como para la regresión (resultado continuo). En cualquier caso, la colección de reglas de predicción (de las variables predictoras) se muestra en forma de árbol. La terminología imita la de los árboles: la raíz es el nodo superior del árbol que muestra la media (regresión) o la proporción (clasificación) del resultado de toda la muestra. Una división es la regla para crear nuevas ramas, y una hoja es un nodo terminal. Cada nodo es una división binaria de la variable predictora que contiene dos subgrupos de la muestra con la mayor diferencia posible entre los grupos. Una misma variable puede aparecer en más de un nivel del árbol (partición recursiva).

La ventaja de los modelos basados ​​en árboles sobre los modelos lineales y aditivos es que son más hábiles para capturar relaciones no aditivas y descubrir más fácilmente interacciones complejas entre variables predictoras. Las variables continuas o variables categóricas con más de dos niveles no necesitan dicotomizarse antes del análisis; el algoritmo de árbol determina el valor de corte que produce los nodos más homogéneos. Los datos faltantes se pueden tratar como una categoría separada. Los modelos de árboles iniciales incluirán los factores de riesgo enumerados en la siguiente tabla, así como las variables demográficas, la edad, el sexo y la raza.

RMC clínica Biomarcadores genéticos Antecedentes familiares de MSC relacionada con MCH Fracción de eyección del VI MYH7 NT-pro BNP Síncope reciente inexplicado Índice de masa/masa del VI MYBPC3 Troponina cardíaca Singulex HVI masiva (grosor de pared >30 mm) Grosor de pared diastólico máximo Mutaciones de filamentos finos PICP Estallido múltiple de Extensión de LGE de TV no sostenida (% de la masa del VI) Heterocigotos dobles/compuestos ST2 Respuesta de la PA hipotensa al ejercicio Fracción del volumen extracelular global Negativa para la mutación del sarcómero El árbol inicial se reduce de tamaño (podado) comparando las tasas de error de clasificación errónea de los árboles más pequeños con los árboles más grandes para evaluar la reducción de la capacidad predictiva de los árboles resultante del proceso de poda. El objetivo es identificar los predictores más fuertes de HCM, cualquier interacción de los predictores y eliminar cualquier factor que tenga poco poder predictivo. Si bien los modelos de árbol brindan una identificación rápida de los predictores y combinaciones de predictores más potentes, generalmente no dan como resultado modelos de predicción clínicamente útiles que se generalicen bien a pacientes en otros entornos. Se utilizarán métodos de regresión, utilizando procedimientos de remuestreo de validación de prueba, para desarrollar el modelo más válido posible.

Usando las medidas demográficas, clínicas, de imágenes, biomarcadores y genéticas, además de cualquier interacción, identificada en el análisis de árbol, la regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizará para desarrollar un modelo predictivo a partir del cual se puede calcular y aplicar una puntuación de riesgo resumida en entornos clínicos. Se pueden utilizar métodos de regresión paramétrica si no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales. El modelo de regresión se desarrollará utilizando un procedimiento de validación de 100 veces mediante el cual el 50 % de las observaciones se seleccionarán aleatoriamente para el desarrollo del modelo (muestra de prueba) y el 50 % restante se utilizará para evaluar la capacidad predictiva del modelo (muestra de validación). Este procedimiento se repetirá 100 veces con una selección aleatoria diferente de muestras de validación de prueba para cada iteración. El índice c se calculará para evaluar la discriminación del modelo para las muestras de prueba y de validación30. El conjunto de modelos de validación de pruebas proporciona una estimación de la atenuación del índice c cuando el modelo se aplica a una muestra diferente, así como la consistencia de los factores de riesgo específicos que aparecen en los modelos. Se construirá un modelo final que incluya la combinación de los predictores más fuertes (índice c alto y frecuencia de aparición). Luego, este modelo se aplicará a toda la muestra para estimar los coeficientes de regresión y las razones de riesgo y calcular una puntuación de riesgo resumida30. Se construirán nomogramas a partir del modelo final para proporcionar probabilidades previstas de las puntuaciones de riesgo. Para aumentar la facilidad de uso de un nomograma, se pueden excluir las variables que son estadísticamente significativas pero que tienen poco efecto en la predicción. El modelo también se utilizará para desarrollar un algoritmo de predicción que calcule rápidamente el riesgo en un dispositivo electrónico portátil. Este análisis también puede informar el diseño de ensayos clínicos para evaluar la eficacia terapéutica proporcionando tamaños de efecto (cocientes de riesgo) para calcular los requisitos de tamaño de muestra.