HCMR - 肥厚性心肌病预后的新标志物 (HCMR)
研究概览
详细说明
2.2 基本原理 目前在 HCM 中用于 SCD 和 HF 临床结果的风险预测因子仍然不足，限制了该疾病的临床试验和新疗法的建立。 这种大规模、前瞻性的临床注册将系统地回答一个重要问题：通过结合先进的 CMR 表型分析、遗传和生物标志物分析，HCM 的风险分层是否可以比目前使用的临床风险预测指标得到实质性改善。 新兴的新型血液、遗传和 CMR 标记提供了可靠地识别处于危险中的人的范式转换承诺。 此外，这将是最大的 HCM 基因分型群体，可用于与全面的 CMR 和生物标志物评估相关联。 这将提供独特的机会来评估基因型-表型相关性并以过去不可能的方式比较特定的遗传子集。 该研究还将建立一个预测模型，该模型可用于评估给定患者风险因素组合的风险。 这将有助于为未来的临床试验选择患者以预防 SCD 和 HF。 此外，它将确定替代终点以监测 HCM 的治疗反应。 这样，将在 HCM 中建立证据基础，使临床试验设计能够以具有成本效益的方式降低 HCM 的发病率和死亡率。
3 目标 本研究的具体目标是通过以下方式开发肥厚型心肌病心血管结局的预测模型：1) 使用探索性数据挖掘方法来识别与结局相关的人口统计学、临床和新型 CMR、遗传和生物标志物变量，以及 2)从预测模型中开发一个评分，该评分可用于评估给定患者风险因素组合的风险，从而建立证据基础，使临床试验设计能够以具有成本效益的方式降低 HCM 的发病率和死亡率。
为了了解 HCM 中这些新的风险标志物与临床结果之间的关系，研究人员提出了一项自然史研究，对 2750 名临床诊断为 HCM 的患者进行了基线研究，收集了人口统计学数据、临床风险因素以及 CMR 的新标志物，基因分型，以及胶原蛋白转换和心肌损伤的血清生物标志物，在 2 年的时间内登记并随访 3-5 年（平均 4 年）。 该研究将有能力识别 Cox 模型中的风险标志物（成像、血清和超出标准临床风险因素的遗传因素），主要终点的风险比为 1.5 或更高，这将是心源性死亡（包括 SCD 和 HF 死亡） )、中止 SCD（植入式心律转复除颤器的适当放电），以及需要心脏移植。 次要终点包括全因死亡率、室性心动过速、心力衰竭住院、心房颤动和中风。 这项研究将能够建立一个预测模型，该模型将有助于识别有风险的患者以及用于未来预防 SCD 和 HF 的临床试验的患者。 此外，它将确定替代终点以监测 HCM 的治疗反应。
4 研究设计 4.1 研究人群的选择
患者特征：
将招募 2750 名患者，其中至少包括 51% 的女性和 30% 的少数族裔。
招聘地点：
来自北美和欧洲 35-40 个站点的住院或门诊环境
血清生物标志物和 DNA 样本 血液将在入组时通过外周静脉穿刺收集，作为用于生物标志物分析的血清和血浆来源，以及用于基因检测的 DNA 来源。 要求空腹样本，但如果这在逻辑上是不可能的，则可以采集非空腹样本并注明。 研究人员还将要求受试者在抽血前 24 小时内避免剧烈运动，以降低反映剧烈体育活动影响的生物标志物虚假升高的可能性。
心脏核磁共振
将进行心脏核磁共振检查，大约需要一小时。 在 MRI 期间，将通过静脉输注 0.15mM 钆造影剂。
协议的全部细节将在研究手册中。 实验室评估 5.1.1 标本采集、制备、处理和运输生物标志物样本（完整详细信息在单独的生物标志物技术手册中提供） 1. 在禁食状态下收集 3 个 10 ml 血清和 K3 EDTA 血浆（或如果禁食样本则表明非禁食）无法获得）DNA样本
1. 收集一根 10ml EDTA 管。 6 研究时间表 6.1 筛选 将审查患者的医疗记录以确定诊断和资格。
研究小组的成员必须获得知情同意。 6.2 基线访问
初次访问将按照上面#5 中列出的研究程序进行安排。 6.3 随访访问 将获得最多 5 年的年度电话随访，并审查适用的医院或死亡记录。 此时将使用 SF-12 评估健康状况。
10 统计考虑 10.1 研究结果测量
这项前瞻性研究的主要终点是心脏死亡（SCD 和 HF 死亡）、SCD 中止（包括适当的 ICD 放电）和心脏移植需求的复合终点。
次要终点包括全因死亡率、室性心动过速、心力衰竭住院、心房颤动和中风。
10.2 样本量注意事项 假设 3 年事件发生率为 4.2%，基于最近发表的文献 10；11；26；27 和 5% 的 alpha 错误率，2500 名患者提供超过 90% 的能力来检测至少 1.5 的风险比Cox 模型中的一个风险因素。 另外将招募 250 名（总共 2750 名）患者，以补偿每年 2% 的预计退出率。
10.3 参与者招募和随访 2750 名参与者将被随访长达 5 年。 10.4 分析计划 因为预期事件发生率很小 (4-5%)，而潜在预测风险因素的数量很大 (20+)，将使用探索性树分类分析来识别最强的预测因子并消除任何被判断为具有很小或没有预测能力。 基于探索性分析中确定的风险因素，将开发一个回归预测模型，从中可以计算出 HCM 的汇总风险评分，并可轻松用于临床环境。
基于树的数据挖掘方法将用于识别预测主要结果的关键变量，包括心脏死亡（SCD 和 HF 死亡）、SCD 中止（包括适当的 ICD 放电）和心脏移植的需要。 次要终点将包括全因死亡率、室性心动过速、室间隔肌切除术或酒精消融术、因心力衰竭住院、心房颤动和中风。 基于树的建模是一种探索性技术，用于揭示多变量数据中的结构 28;29。 它对于从大量筛选变量或风险因素中推导出预测规则特别有用。 树模型可用于分类（二元结果）和回归（连续结果）。 在任何一种情况下，预测规则的集合（来自预测变量）都以树的形式显示。 该术语模仿树的术语：根是树的顶部节点，显示整个样本结果的均值（回归）或比例（分类）。 分裂是创建新分支的规则，叶子是终端节点。 每个节点都是预测变量的二进制拆分，其中包含样本的两个子组，组之间的差异可能最大。 同一个变量可以出现在树的多个级别中（递归分区）。
基于树的模型优于线性和加性模型的优势在于它们更善于捕捉非加性关系，更容易发现预测变量之间的复杂相互作用。 具有两个以上级别的连续变量或分类变量在分析之前不需要二分法 - 树算法确定产生最同质节点的截止值。 缺失数据可以作为一个单独的类别处理。 初始树模型将包括下表中列出的风险因素以及人口统计变量、年龄、性别和种族。
临床 CMR 遗传生物标志物 HCM 相关 SCD 的家族史 LV 射血分数 MYH7 NT-pro BNP 不明原因的近期晕厥 LV 质量/质量指数 MYBPC3 单一心肌肌钙蛋白 大量 LVH（壁厚 >30mm） 最大舒张期壁厚 细丝突变 PICP 多次爆发非持续性 VT LGE 范围（左心室质量的百分比） 复合/双杂合子 ST2 低血压 BP 对运动的反应 整体细胞外体积分数 肌节突变阴性 通过比较较小树与较大树的错误分类错误率来评估初始树的大小（修剪）修剪过程导致树木的预测能力降低。 目标是确定 HCM 的最强预测因子、预测因子的任何相互作用，并消除任何预测能力很小的因素。 虽然树模型可以快速识别最强的预测因子和预测因子的组合，但它们通常不会产生临床上有用的预测模型，这些模型可以很好地推广到其他环境中的患者。 使用测试验证重新抽样程序的回归方法将用于开发最有效的模型。
使用人口统计学、临床、影像学、生物标志物和遗传测量，以及树分析中确定的任何相互作用，Cox 比例风险回归将用于开发预测模型，从中可以计算汇总风险评分并将其应用于临床环境。 如果不满足比例风险假设，则可以使用参数回归方法。 将使用 100 倍验证程序开发回归模型，随机选择 50% 的观察值用于模型开发（测试样本），其余 50% 用于评估模型的预测能力（验证样本）。 此过程将重复 100 次，每次迭代都会随机选择不同的测试验证样本。 将计算 c 指数以评估测试和验证样本的模型歧视 30。 当模型应用于不同的样本时，测试验证模型的集合提供了 c 指数衰减的估计，以及模型中出现的特定风险因素的一致性。 将构建一个最终模型，其中包括最强（高 c 指数和出现频率）预测因子的组合。 然后将该模型应用于整个样本，以估计回归系数和风险比，并计算汇总风险评分 30。 诺模图将从最终模型构建，以提供风险评分的预测概率。 为了增加列线图的易用性，可以排除具有统计显着性但对预测影响不大的变量。 该模型还将用于开发一种预测算法，该算法可快速计算手持电子设备的风险。 该分析还可以通过提供效应量（风险比）来计算样本量要求，从而为临床试验的设计提供信息，以评估疗效。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习地点
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Quebec、加拿大、G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T2N 2T9
- University Of Calgary
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
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Montreal、Quebec、加拿大、QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
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Berlin、德国、13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Heidelberg、德国、D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
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Stuttgart、德国、70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
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Bologna、意大利、40138
- Università di Bologna
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Florence、意大利、50134
- Careggi University Hospital
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Milan、意大利、20132
- San Raffaele University Hospital
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Rome、意大利、00185
- Sapienza University
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287-0409
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston、Massachusetts、美国、02111
- Tufts Medical Center
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham & Women's Hospital
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-
Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-56444
- University of Michigan Health System
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York、New York、美国、10016
- NYU Medical Center
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New York、New York、美国、10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York、New York、美国、10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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-
Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Health System
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Birmingham、英国、B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
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Bristol、英国、BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
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Edinburgh、英国、EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
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Leeds、英国、LS2 9JT
- University of Leeds
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Leicester、英国、LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
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London、英国、E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London、英国、SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London、英国、SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London、英国、SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford、英国、OX3 9DU
- Oxford University
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Southampton、英国、SO16 6YD
- University of Southhamptom
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Scotland
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Aberdeen、Scotland、英国、AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
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Glasgow、Scotland、英国、G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
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Amsterdam、荷兰、1081 HV
- VU University Medical Center
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Rotterdam、荷兰、3015 CE
- Erasmus MC
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 年龄在 18-65 岁之间且确诊为 HCM 的患者定义为不明原因的 LVH，定义为厚度≥15mm 的任何节段，没有诱发因素。
- 签署知情同意书
排除标准：
- 既往室间隔肌切除术或酒精室间隔消融术
- 既往心肌梗塞
- 持续性室性心律失常
- 无法平躺，
- CMR 的禁忌症包括心脏起搏器、除颤器、眼内金属、某些类型的颅内动脉瘤夹、严重的幽闭恐惧症、
- 肾小球滤过率 <30 毫升/分钟的 IV/V 期慢性肾病，
- 糖尿病伴终末器官损害
- 孕妇
- 无法提供知情同意
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
肥厚型心肌病
无 - 这是一项观察性研究。 肥厚型心肌病患者在指数心脏磁共振成像和抽血遗传学和生物标志物后将被观察长达 5 年 |
无 - 这是一项观察性研究
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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心脏移植
大体时间：5年
|
5年
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心脏死亡
大体时间：5年
|
心源性猝死和心力衰竭死亡
|
5年
|
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中止心源性猝死
大体时间：5年
|
包括适当的 ICD 放电（持续性室性心动过速，心率>200bpm，或心室颤动）
|
5年
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左心室辅助装置放置
大体时间：5年
|
5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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全因死亡率
大体时间：5年
|
5年
|
|
|
因心力衰竭住院
大体时间：5年
|
5年
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中风
大体时间：5年
|
5年
|
|
|
室性心动过速
大体时间：5年
|
心室颤动或持续性室性心动过速
|
5年
|
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心房颤动
大体时间：5年
|
5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Stefan Neubauer, MD、University of Oxford
- 首席研究员：Christopher M Kramer, MD、University of Virginia Health System
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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