HCMR - Novos Marcadores de Prognóstico na Cardiomiopatia Hipertrófica (HCMR)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
2.2 Justificativa Os preditores de risco atualmente usados na MCH para os resultados clínicos de MSC e IC ainda são insuficientes e limitam os ensaios clínicos e a instituição de novas terapias nesta doença. Este registro clínico prospectivo em grande escala responderá sistematicamente à importante questão de saber se, por meio da adição de uma combinação de fenotipagem CMR avançada, análise genética e de biomarcadores, a estratificação de risco na CMH poderia ser substancialmente melhorada em relação aos preditores de risco clínico atualmente usados. Novos marcadores sanguíneos, genéticos e CMR emergentes oferecem a promessa de mudança de paradigma de identificar de forma confiável aqueles em risco. Além disso, esta será a maior população genotipada de HCM disponível para correlacionar com avaliação abrangente de CMR e biomarcadores. Isso permitirá oportunidades únicas para avaliar as correlações genótipo-fenótipo e comparar subconjuntos genéticos específicos de uma maneira que não era possível no passado. Este estudo também estabelecerá um modelo preditivo que pode ser usado para avaliar o risco dada a combinação de fatores de risco de um paciente. Isso ajudará a selecionar pacientes para futuros ensaios clínicos para prevenir MSC e IC. Além disso, identificará endpoints substitutos para monitorar a resposta ao tratamento na CMH. Dessa forma, a base de evidências será estabelecida na MCH para permitir o desenho de ensaios clínicos para reduzir a morbidade e a mortalidade na MCH de maneira custo-efetiva.
3 OBJETIVOS O objetivo específico deste estudo é desenvolver um modelo preditivo de resultados cardiovasculares na cardiomiopatia hipertrófica por: 1) usando métodos exploratórios de mineração de dados para identificar variáveis demográficas, clínicas e novas CMR, genéticas e biomarcadoras associadas aos resultados e 2) desenvolver uma pontuação a partir do modelo preditivo que pode ser usado para avaliar o risco dada a combinação de fatores de risco de um paciente, estabelecendo assim a base de evidências para permitir que o desenho de ensaios clínicos reduza a morbidade e a mortalidade na CMH de maneira custo-efetiva.
Para entender a relação entre esses novos marcadores de risco na CMH e o resultado clínico, os pesquisadores propõem um estudo de história natural de 2.750 pacientes com CMH diagnosticados clinicamente estudados no início do estudo com coleta de dados demográficos, fatores de risco clínicos, bem como novos marcadores de CMR, genotipagem e biomarcadores séricos de renovação do colágeno e lesão miocárdica, registrados durante um período de 2 anos e acompanhados por 3-5 anos (média de 4 anos). O estudo terá poder para identificar marcadores de risco em um modelo de Cox (imagem, soro e fatores genéticos de risco clínico além do padrão) com uma taxa de risco de 1,5 ou mais para o desfecho primário, que será morte cardíaca (incluindo morte por MSC e morte por IC ), MSC abortada (descarga adequada de um cardioversor-desfibrilador implantável) e necessidade de transplante cardíaco. Os desfechos secundários incluem mortalidade por todas as causas, taquiarritmias ventriculares, hospitalização por insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e acidente vascular cerebral. Este estudo permitirá o estabelecimento de um modelo preditivo que ajudará a identificar pacientes em risco, bem como pacientes para futuros ensaios clínicos para prevenir MSC e IC. Além disso, identificará endpoints substitutos para monitorar a resposta ao tratamento na CMH.
4 DESENHO DO ESTUDO 4.1 Seleção da População do Estudo
Características do paciente:
2.750 pacientes serão recrutados e incluirão pelo menos 51% de mulheres e 30% de minorias.
Locais de recrutamento:
Ambiente de internação ou ambulatorial de 35 a 40 locais na América do Norte e Europa
Biomarcador sérico e amostras de DNA O sangue será coletado por punção venosa periférica no momento da inscrição como fonte de soro e plasma para análise de biomarcadores, bem como fonte de DNA para testes genéticos. Amostras em jejum são solicitadas, mas se isso não for possível logisticamente, amostras sem jejum podem ser adquiridas e anotadas como tal. Os investigadores também pedirão aos participantes que se abstenham de exercícios extenuantes por 24 horas antes da coleta de sangue para diminuir o potencial de biomarcadores falsamente elevados que refletem a influência de atividade física vigorosa.
ressonância magnética cardíaca
Uma ressonância magnética cardíaca será realizada e levará aproximadamente uma hora. 0,15mM de contraste de gadolínio será infundido através de uma linha intravenosa durante a ressonância magnética.
Detalhes completos do protocolo estarão no Manual de Estudo. Avaliações de Laboratório 5.1.1 Coleta, preparação, manuseio e envio de amostras Amostras de biomarcadores (detalhes completos são fornecidos no Manual Técnico de Biomarcadores separado) 1. Colete 3 tubos de 10 ml cada de soro e plasma K3 EDTA em estado de jejum (ou sem jejum indicado se amostras em jejum não pode ser obtido) amostras de DNA
1. Colete um tubo de 10 ml de EDTA. 6 CRONOGRAMA DO ESTUDO 6.1 Triagem Os prontuários médicos do paciente serão revisados para ter certeza do diagnóstico e elegibilidade.
O consentimento informado deve ser obtido por um membro da equipe do estudo. 6.2 Visita inicial
A visita inicial será agendada para os procedimentos do estudo, conforme listado no item 5 acima. 6.3 Visitas de acompanhamento O acompanhamento telefônico anual será obtido por até 5 anos e a revisão dos registros hospitalares ou de óbito aplicáveis. O estado de saúde será avaliado com o SF-12 neste momento.
10 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS 10.1 Medidas de Resultados do Estudo
O endpoint primário deste estudo prospectivo é o composto de morte cardíaca (morte por MSC e por IC), MSC abortada incluindo disparo apropriado do CDI e necessidade de transplante cardíaco.
Os desfechos secundários incluem mortalidade por todas as causas, taquiarritmias ventriculares, hospitalização por insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e acidente vascular cerebral.
10.2 Considerações sobre o tamanho da amostra Assumindo uma taxa de eventos de 3 anos de 4,2% com base na literatura publicada recentemente10;11;26;27 e uma taxa de erro alfa de 5%, 2.500 pacientes fornecem mais de 90% de poder para detectar uma taxa de risco de 1,5 por pelo menos um fator de risco no modelo de Cox. Um adicional de 250 (total de 2.750) pacientes serão inscritos para compensar uma taxa de abandono projetada de 2% ao ano.
10.3 Inscrição e Acompanhamento de Participantes 2.750 inscritos serão acompanhados por até 5 anos. 10.4 Plano de análise Como a taxa de eventos antecipada é pequena (4-5%) e o número de fatores de risco preditivos potenciais é grande (20+), uma análise exploratória de classificação em árvore será usada para identificar os preditores mais fortes e eliminar qualquer um que são considerados como tendo pouco ou nenhum poder preditivo. Com base nos fatores de risco identificados na análise exploratória, um modelo de previsão de regressão será desenvolvido a partir do qual um escore de risco resumido para HCM pode ser calculado e facilmente usado em ambientes clínicos.
Métodos de mineração de dados baseados em árvore serão usados para identificar variáveis-chave na previsão do desfecho primário, uma combinação de morte cardíaca (morte por MSC e por IC), MSC abortada incluindo disparo apropriado do CDI e necessidade de transplante cardíaco. Os desfechos secundários incluirão mortalidade por todas as causas, taquiarritmias ventriculares, miectomia septal ou ablação alcoólica, hospitalização por insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e acidente vascular cerebral. A modelagem baseada em árvore é uma técnica exploratória para descobrir a estrutura em dados multivariados28;29. É particularmente útil para derivar regras de previsão de um grande número de variáveis de triagem ou fatores de risco. Os modelos de árvore podem ser usados tanto para classificação (resultado binário) quanto para regressão (resultado contínuo). Em ambos os casos, a coleção de regras de previsão (das variáveis preditoras) é exibida na forma de uma árvore. A terminologia imita a das árvores: a raiz é o nó superior da árvore que exibe a média (regressão) ou proporção (classificação) do resultado para toda a amostra. Uma divisão é a regra para criar novos ramos e uma folha é um nó terminal. Cada nó é uma divisão binária da variável preditora que contém dois subgrupos da amostra com a maior diferença possível entre os grupos. A mesma variável pode aparecer em mais de um nível da árvore (particionamento recursivo).
A vantagem dos modelos baseados em árvore em relação aos modelos lineares e aditivos é que eles são mais hábeis em capturar relações não aditivas e descobrem mais facilmente interações complexas entre variáveis preditoras. Variáveis contínuas ou variáveis categóricas com mais de dois níveis não precisam ser dicotomizadas antes da análise - o algoritmo de árvore determina o valor de corte que produz os nós mais homogêneos. Os dados ausentes podem ser tratados como uma categoria separada. Os modelos de árvore iniciais incluirão os fatores de risco listados na tabela a seguir, bem como variáveis demográficas, idade, sexo e raça.
Biomarcadores genéticos de RMC clínica História familiar de MSC relacionada à MCH Fração de ejeção do VE MYH7 NT-pro BNP Síncope recente inexplicada Índice de massa/massa do VE MYBPC3 Troponina cardíaca única HVE maciça (espessura da parede >30 mm) Espessura diastólica máxima da parede Mutações de filamentos finos PICP Explosão múltipla de TV não sustentada Extensão LGE (% da massa LV) Composto/duplo heterozigotos ST2 Resposta hipotensiva da PA ao exercício Fração global do volume extracelular Mutação do sarcômero negativa A árvore inicial é reduzida em tamanho (podada) comparando as taxas de erro de classificação de árvores menores com árvores maiores para avaliar a redução da capacidade preditiva das árvores decorrente do processo de poda. O objetivo é identificar os preditores mais fortes do HCM, quaisquer interações dos preditores e eliminar quaisquer fatores que tenham pouco poder preditivo. Embora os modelos de árvore forneçam uma identificação rápida dos preditores e combinações de preditores mais fortes, eles geralmente não resultam em modelos de predição clinicamente úteis que generalizam bem para pacientes em outras configurações. Métodos de regressão, usando procedimentos de reamostragem de validação de teste, serão usados para desenvolver o modelo mais válido possível.
Usando as medidas demográficas, clínicas, de imagem, biomarcadores e genéticas, além de quaisquer interações identificadas na análise da árvore, a regressão de riscos proporcionais de Cox será usada para desenvolver um modelo preditivo a partir do qual uma pontuação resumida de risco pode ser calculada e aplicada em ambientes clínicos. Métodos de regressão paramétrica podem ser usados se a suposição de riscos proporcionais não for atendida. O modelo de regressão será desenvolvido usando um procedimento de validação de 100 vezes em que 50% das observações serão selecionadas aleatoriamente para o desenvolvimento do modelo (amostra de teste) e os 50% restantes usados para avaliar a capacidade preditiva do modelo (amostra de validação). Este procedimento será repetido 100 vezes com uma seleção aleatória diferente de amostras de validação de teste para cada iteração. O c-index será calculado para avaliar a discriminação do modelo para as amostras de teste e validação30. O conjunto de modelos de validação de teste fornece uma estimativa da atenuação do índice c quando o modelo é aplicado a uma amostra diferente, bem como a consistência de fatores de risco específicos que aparecem nos modelos. Será construído um modelo final que inclua a combinação dos preditores mais fortes (alto índice c e frequência de aparecimento). Este modelo será então aplicado a toda a amostra para estimar os coeficientes de regressão e taxas de risco e calcular uma pontuação de risco resumida30. Nomogramas serão construídos a partir do modelo final para fornecer probabilidades previstas das pontuações de risco. Para aumentar a facilidade de uso de um nomograma, as variáveis que são estatisticamente significativas, mas têm pouco efeito na previsão, podem ser excluídas. O modelo também será usado para desenvolver um algoritmo de previsão que calcula rapidamente o risco em um dispositivo eletrônico portátil. Essa análise também pode informar o projeto de ensaios clínicos para avaliar a eficácia terapêutica, fornecendo tamanhos de efeito (taxas de risco) para calcular os requisitos de tamanho da amostra.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Heidelberg, Alemanha, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
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Stuttgart, Alemanha, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
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Quebec, Canadá, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 2T9
- University Of Calgary
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
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Montreal, Quebec, Canadá, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287-0409
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham & Women's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-56444
- University of Michigan Health System
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia Health System
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Amsterdam, Holanda, 1081 HV
- VU University Medical Center
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Rotterdam, Holanda, 3015 CE
- Erasmus MC
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Bologna, Itália, 40138
- Università di Bologna
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Florence, Itália, 50134
- Careggi University Hospital
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Milan, Itália, 20132
- San Raffaele University Hospital
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Rome, Itália, 00185
- Sapienza University
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
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Bristol, Reino Unido, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
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Edinburgh, Reino Unido, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
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Leeds, Reino Unido, LS2 9JT
- University of Leeds
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Leicester, Reino Unido, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
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London, Reino Unido, E2 9JX
- London Chest Hospital
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London, Reino Unido, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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London, Reino Unido, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, Reino Unido, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
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Oxford, Reino Unido, OX3 9DU
- Oxford University
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- University of Southhamptom
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Scotland
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Aberdeen, Scotland, Reino Unido, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
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Glasgow, Scotland, Reino Unido, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes de 18 a 65 anos com diagnóstico estabelecido de CMH definida como HVE inexplicável definida como qualquer segmento ≥15 mm de espessura, sem causa predisponente.
- Consentimento informado assinado
Critério de exclusão:
- Miectomia septal prévia ou ablação septal com álcool
- Infarto do miocárdio prévio
- Arritmias ventriculares incessantes
- Incapacidade de se deitar,
- Contra-indicação para RMC, incluindo marcapassos, desfibriladores, metal intraocular, certos tipos de clipes de aneurisma intracraniano, claustrofobia grave,
- Doença renal crônica estágio IV/V com taxa de filtração glomerular <30 ml/min,
- Diabetes mellitus com lesão de órgãos-alvo
- Mulher grávida
- Incapacidade de fornecer consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Cardiomiopatia hipertrófica
Nenhum - este é um estudo observacional. Os pacientes com cardiomiopatia hipertrófica serão observados por até 5 anos após o índice de ressonância magnética cardíaca e coleta de sangue para genética e biomarcadores |
Nenhum - este é um estudo observacional
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Transplante de coração
Prazo: 5 anos
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5 anos
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Morte cardíaca
Prazo: 5 anos
|
Morte súbita cardíaca e morte por insuficiência cardíaca
|
5 anos
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Morte súbita cardíaca abortada
Prazo: 5 anos
|
Inclui disparo apropriado do CDI (taquicardia ventricular sustentada, frequência >200bpm ou fibrilação ventricular)
|
5 anos
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colocação do dispositivo de assistência ventricular esquerda
Prazo: 5 anos
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mortalidade por todas as causas
Prazo: 5 anos
|
5 anos
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Hospitalização por insuficiência cardíaca
Prazo: 5 anos
|
5 anos
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Derrame
Prazo: 5 anos
|
5 anos
|
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Taquiarritmias ventriculares
Prazo: 5 anos
|
Fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular sustentada
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5 anos
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Fibrilação atrial
Prazo: 5 anos
|
5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- Investigador principal: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- U01HL117006-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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