消化管移植片対宿主病患者におけるブデソニドの評価と抗真菌薬との相互作用

バックグラウンド：

消化管 (GI) 管は、一般的に血液または骨髄幹細胞移植 (BMT) を受けた患者の急性移植片対宿主病 (aGVHD) および慢性 GVHD (cGVHD) の影響を受けます。 最初に、患者は全身性コルチコステロイドで治療され、35% の完全奏効率が得られます。 ステロイドの短期コースは副作用を最小限に抑えるために好まれますが、GI GVHD は生活の質と栄養状態に悪影響を及ぼす可能性があるため、多くの患者は慢性的な全身治療を必要とします。 ステロイドの全身暴露を最小限に抑えるための 1 つのオプションは、消化管に局所的に作用する非吸収性コルチコステロイドによるものです。

ブデソニド (Entocort EC、AstraZeneca、デラウェア州ウィルミントン) は、回腸および/または上行結腸を含む軽度から中等度の活動性クローン病の治療、および軽度から中等度の臨床的寛解の維持のための FDA 承認の経口局所コルチコステロイドです。回腸および/または上行結腸が関与するクローン病で、最大3か月間。 最小限の活性代謝物で局所対全身活性の比率が高く、広範な初回通過代謝を受けます。 腸 GVHD とクローン病の両方が同様の病原性背景を共有しているように見えるため、ブデソニドは通常、全身性コルチコステロイド (例えば、 メチルプレドニゾロン）を使用して臨床反応を改善し、全身コルチコステロイド用量のより迅速な漸減を可能にします。

初回通過代謝は、主にシトクロム P450 (CYP450) 酵素系によって媒介されます。 肝臓は CYP450 を介した代謝の主要な部位ですが、腸上皮の腸細胞も薬物代謝の重要な部位です。 ブデソニドは、実質的な初回通過代謝を伴う CYP 酵素による重要な代謝を受けます。 経口投与されたブデソニドは、移植後の真菌感染症の予防または治療のために一般的に処方されるトリアゾール系抗真菌薬と同時に投与された場合に、全身への有効性が高まる可能性があります。 フルコナゾールとボリコナゾールはそれぞれ CYP3A4 の中程度および強力な阻害剤であり、ブデソニドは CYP3A4 基質です。 CYP3A4 の阻害は、ブデソニドの代謝を損なう可能性があり、その結果、ブデソニドが全身に集中し、その後、高血糖などの悪影響が生じる可能性があります。 フルコナゾールまたはボリコナゾールの存在がブデソニドの代謝を損なう場合は、ブデソニドの用量調整が必要になる場合があります。

BMT を受けた患者のブデソニドの薬物動態に対するフルコナゾールまたはボリコナゾールの効果を評価する前向き研究はありません。

提案された研究の主な目的は、BMT を受けた患者と GI GVHD を有する患者のブデソニドのトラフ (Cmin) とピーク (Cmax) に対するフルコナゾールとボリコナゾールの効果を判断することです。

主要評価項目は、ブデソニドの Cmin と Cmax です。 副次評価項目には、ボリコナゾールの Cmin が含まれます。

目的:

提案された研究は、ブデソニドの Cmin および Cmax に対するフルコナゾールとボリコナゾールの効果を決定しようとしています。

資格:

-骨髄、臍帯、ハプロコード、または末梢血幹細胞移植を受けたNCIまたはNHLBIプロトコルに登録されている成人および小児対象（13歳以上、49 kg以上）医療チームによって決定されたGI GVHDを持ち、ブデソニドによる治療が必要であり、抗真菌療法の候補者である人は、この研究の対象となります。

デザイン：

各被験者は、遺伝的、解剖学的、またはその他の未確認の違いにより、被験者ごとに発生する可能性のある経口ブデソニドの吸収、分布、代謝、および排泄の変動を最小限に抑えるための独自のコントロールとして機能します。 たとえば、ボリコナゾールの代謝に大きく関与する CYP2C19 の遺伝子多型は、そうでなければ研究結果に影響を与える可能性があります (つまり、 CYP2C19 の代謝が悪い人は、ボリコナゾールの血清濃度が高くなり、CYP3A4 の阻害が大きくなり、ブデソニドへの曝露が高くなる可能性があります)。 さらに、この研究の縦断的コホート デザインは、より少ない研究対象で提起された研究課題に答えることができます。 研究対象者は、研究登録時に対象者が受けている抗真菌予防薬 (またはその欠如) と、ブデソニドおよび全身性コルチコステロイドの開始後に抗真菌薬の適用範囲を継続するための医療チームの好みに応じて、3 つのコホートのいずれかに割り当てられます。 現在抗真菌予防を受けていない、またはベースラインでフルコナゾールを服用している被験者は、コホート 1 に登録する資格があります。 コホート 1 では、該当する場合、被験者は 1 日目にフルコナゾールを中止し、0 日目にミカファンギンを開始する場合があります。これは、被験者が全身性コルチコステロイドを服用している場合 (および抗真菌予防が必要と見なされる場合)、アゾール予防の休止期間中も継続します。 ボリコナゾールは 7 日目の夕方に開始されます。 コホート 2 および 3 では、フルコナゾールとボリコナゾールは 7 日目に中止され、被験者が全身性コルチコステロイドを使用している場合 (および抗真菌予防が必要と見なされる場合)、ミカファンギンがアゾール予防の期間中に追加されます。 3つのコホートすべてで、フルコナゾールまたはボリコナゾールの併用療法の有無にかかわらず、ブデソニドのCminとCmaxが測定されます。 ブデソニド血清濃度の測定前に定常状態が発生するように、介入の間に少なくとも7日間の間隔が使用されます。 経口ブデソニドとミカファンギンとの相互作用に関する文献はありませんが、薬物動態データは、ミカファンギンが CYP3A4 の阻害を通じて薬物間相互作用を引き起こす可能性が低いことを示唆しており、したがって、ミカファンギンは、この研究ではブデソニド。