위장관 이식편대숙주병 환자에서 부데소니드의 평가 및 항진균제와 상호작용하는 방식

배경:

위장관은 일반적으로 혈액 또는 골수 줄기 세포 이식(BMT)을 받은 환자의 급성 이식편대숙주병(aGVHD) 및 만성 GVHD(cGVHD)의 영향을 받습니다. 처음에 환자는 전신 코르티코스테로이드로 치료를 받으며 완전 반응률은 35%입니다. 부작용을 최소화하기 위해 단기간 스테로이드를 사용하는 것이 바람직하지만 위장관 GVHD가 삶의 질과 영양 상태에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 많은 환자들이 만성적으로 전신 치료를 필요로 합니다. 전신 스테로이드 노출을 최소화하는 한 가지 옵션은 위장관에 국소적으로 작용하는 비흡수성 코르티코스테로이드입니다.

Budesonide(Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE)는 회장 및/또는 상행 결장을 포함하는 경증에서 중등도의 활동성 크론병 치료와 경증에서 중등도의 임상적 완화 유지를 위한 FDA 승인 경구용 국소 코르티코스테로이드입니다. 최대 3개월 동안 회장 및/또는 상행 결장을 침범하는 크론병. 이것은 최소한의 활성 대사 산물과 함께 국소 대 전신 활동의 비율이 높으며 광범위한 초회 통과 대사를 거칩니다. 장 GVHD와 크론병 모두 유사한 병원성 배경을 공유하는 것으로 보이기 때문에 부데소나이드는 일반적으로 전신 코르티코스테로이드(예: methylprednisolone)을 사용하여 임상 반응을 개선하고 전신 코르티코스테로이드 용량을 보다 빠르게 감량할 수 있습니다.

1차 통과 대사는 주로 사이토크롬 P450(CYP450) 효소 시스템에 의해 매개됩니다. 간은 CYP450 매개 대사의 주요 부위이지만 장 상피의 장세포도 약물 대사의 중요한 부위입니다. 부데소나이드는 CYP 효소에 의해 상당한 1차 통과 대사를 통해 상당한 대사를 겪습니다. 이식 후 진균 감염의 예방 또는 치료를 위해 일반적으로 처방되는 트리아졸 항진균제와 함께 경구 투여되는 부데소니드의 전신 이용 가능성이 더 커질 가능성이 있습니다. Fluconazole과 voriconazole은 각각 CYP3A4의 중등도 및 강력한 억제제이며 budesonide는 CYP3A4 기질입니다. CYP3A4의 억제는 부데소니드의 대사를 손상시켜 부데소니드의 전신 농도를 초래하고 결과적으로 고혈당증과 같은 부작용을 일으킬 수 있습니다. 플루코나졸이나 보리코나졸의 존재가 부데소니드의 대사를 손상시키는 경우 부데소니드의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

BMT를 받은 환자에서 부데소나이드의 약동학에 대한 플루코나졸 또는 보리코나졸의 효과를 평가한 전향적 연구는 없습니다.

제안된 연구의 1차 목적은 BMT를 받았고 GI GVHD가 있는 환자에서 부데소나이드의 최저치(Cmin)와 피크(Cmax)에 대한 플루코나졸과 보리코나졸의 효과를 결정하는 것입니다.

1차 종점은 부데소니드의 Cmin 및 Cmax입니다. 2차 종점에는 보리코나졸의 Cmin이 포함됩니다.

목표:

제안된 연구는 부데소나이드의 Cmin 및 Cmax에 대한 플루코나졸 및 보리코나졸의 효과를 결정하고자 합니다.

적임:

골수, 제대, 일배체 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 NCI 또는 NHLBI 프로토콜에 등록된 성인 및 소아 피험자(13세 이상 49kg 이상) 의료 팀이 결정한 GI GVHD가 있고 부데소나이드 치료가 필요하고 항진균 요법의 후보인 사람이 이 연구에 적합합니다.

설계:

각 피험자는 유전적, 해부학적 또는 기타 확인되지 않은 차이로 인해 피험자마다 발생할 수 있는 경구용 부데소니드의 흡수, 분포, 대사 및 제거의 변화를 최소화하기 위해 자신의 통제 역할을 할 것입니다. 예를 들어, 보리코나졸의 대사에 크게 관여하는 CYP2C19의 유전적 다형성은 연구 결과에 영향을 미칠 수 있습니다(즉, CYP2C19 대사 불량자는 보다 높은 보리코나졸 혈청 농도를 경험할 수 있으며, 이는 더 큰 CYP3A4 억제 및 더 높은 부데소니드 노출을 초래할 수 있습니다. 또한, 본 연구의 종적 코호트 디자인은 더 적은 수의 연구 주제로 제기된 연구 질문에 답할 수 있을 것입니다. 연구 피험자는 피험자가 연구 시작 시 받고 있는 항진균 예방(또는 그 부족)과 부데소나이드 및 전신 코르티코스테로이드의 개시 후 지속적인 항진균 보장에 대한 의료 팀의 선호도에 따라 3개의 코호트 중 하나로 누적될 것입니다. 현재 항진균 예방요법을 받고 있지 않거나 베이스라인에서 플루코나졸을 복용 중인 피험자는 코호트 1에 등록할 자격이 있습니다. 코호트 2 및 3의 피험자는 각각 연구 시작 시 보리코나졸 및 플루코나졸을 투여받습니다. 코호트 1에서, 적용 가능한 경우, 대상자는 -1일에 플루코나졸을 중단하고 0일에 미카펀진을 시작할 수 있으며, 이는 대상이 전신 코르티코스테로이드(및 항진균 예방이 필요한 것으로 간주됨)인 경우 아졸 예방을 중단하는 기간 동안 계속됩니다. Voriconazole은 7일 저녁에 시작됩니다. 코호트 2 및 3에서, 플루코나졸 및 보리코나졸은 7일째에 중단될 것이고, 피험자가 전신 코르티코스테로이드(및 항진균 예방이 필요한 것으로 간주됨)인 경우 아졸 예방을 중단하는 기간 동안 미카펀긴이 추가될 것이다. 세 코호트 모두에서 부데소니드 Cmin 및 Cmax는 동시 플루코나졸 또는 보리코나졸 요법의 존재 및 부재 모두에서 측정될 것입니다. 부데소니드 혈청 농도를 측정하기 전에 정상 상태가 발생할 수 있도록 중재 사이에 최소 7일 간격을 두어야 합니다. 경구 부데소니드와 미카펀진의 상호작용에 대한 문헌은 없으나, 약동학 데이터에 따르면 미카펀진은 CYP3A4 억제를 통해 약물간 상호작용을 일으킬 가능성이 낮으므로 미카펀진이 부데소니드의 Cmin 또는 Cmax에 유의한 영향을 미치지 않을 것으로 추정됩니다. 이 연구에서 부데소나이드.