Budesonidin arviointi ja sen vuorovaikutus sienilääkkeiden kanssa ihmisillä, joilla on maha-suolikanavan siirrännäis-isäntätauti

Tausta:

Ruoansulatuskanavaan (GI) vaikuttaa yleensä akuutti käänteishyljintäsairaus (aGVHD) ja krooninen GVHD (cGVHD) potilailla, joille on tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (BMT). Aluksi potilaita hoidetaan systeemisillä kortikosteroideilla, jotka tuottavat täydellisen vasteen 35 prosentilla. Vaikka lyhyitä steroidihoitoja suositellaan haittavaikutusten minimoimiseksi, monet potilaat tarvitsevat kroonisesti systeemistä hoitoa, koska GI GVHD voi vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun ja ravitsemustilaan. Yksi vaihtoehto systeemisen steroidialtistuksen minimoimiseksi on käyttää imeytymättömiä kortikosteroideja, jotka vaikuttavat paikallisesti ruoansulatuskanavassa.

Budesonidi (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) on FDA:n hyväksymä oraalinen topikaalinen kortikosteroidi lievän tai keskivaikean aktiivisen Crohnin taudin hoitoon, johon liittyy sykkyräsuoli ja/tai nouseva paksusuoli, sekä kliinisen remission ylläpitämiseen lievän tai kohtalaisen taudin hoidossa. Crohnin tauti, johon liittyy sykkyräsuoli ja/tai nouseva paksusuoli enintään 3 kuukauden ajan. Sillä on korkea paikallisen ja systeemisen aktiivisuuden suhde minimaalisen aktiivisen metaboliitin kanssa, ja se käy läpi laajan ensikierron metabolian. Koska sekä suoliston GVHD:llä että Crohnin taudilla näyttää olevan samanlainen patogeeninen tausta, budesonidia on käytetty GI GVHD:n BMT-asetuksissa, yleensä yhdessä systeemisten kortikosteroidien (esim. metyyliprednisoloni) parantamaan kliinistä vastetta ja mahdollistamaan systeemisten kortikosteroidiannosten nopeamman pienentämisen.

Ensikierron metaboliaa välittää pääasiassa sytokromi P450 (CYP450) -entsyymijärjestelmä. Maksa on CYP450-välitteisen aineenvaihdunnan pääkohta, mutta suoliston epiteelin enterosyytit ovat myös tärkeä lääkeaineenvaihduntakohta. Budesonidi metaboloituu merkittävässä määrin CYP-entsyymien toimesta, ja ensikierron metabolia on merkittävää. Suun kautta annettavan budesonidin suurempi systeeminen saatavuus on mahdollista, kun sitä annetaan samanaikaisesti triatsolisienilääkkeiden kanssa, joita yleensä määrätään sieni-infektioiden ennaltaehkäisyyn tai hoitoon transplantaation jälkeen. Flukonatsoli ja vorikonatsoli ovat keskivaikeita ja vahvoja CYP3A4:n estäjiä, ja budesonidi on CYP3A4:n substraatti. CYP3A4:n esto voi heikentää budesonidin metaboliaa, mikä johtaa budesonidin systeemisiin pitoisuuksiin ja sen seurauksena haittavaikutuksiin, kuten hyperglykemiaan. Jos flukonatsoli tai vorikonatsoli heikentää budesonidin aineenvaihduntaa, budesonidin annoksen muuttaminen saattaa olla perusteltua.

Ei ole olemassa prospektiivisia tutkimuksia, joissa arvioitaisiin flukonatsolin tai vorikonatsolin vaikutuksia budesonidin farmakokinetiikkaan potilailla, joille on tehty BMT.

Ehdotetun tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää flukonatsolin ja vorikonatsolin vaikutukset budesonidin alimmalle tasolle (Cmin) ja huippuun (Cmax) potilailla, joille on tehty BMT ja joilla on GI GVHD.

Ensisijaiset päätetapahtumat ovat budesonidin Cmin ja Cmax. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat vorikonatsolin Cmin.

Tavoitteet:

Ehdotetulla tutkimuksella pyritään määrittämään flukonatsolin ja vorikonatsolin vaikutukset budesonidin Cmin- ja Cmax-arvoihin.

Kelpoisuus:

Aikuiset ja lapsipotilaat (yli 13-vuotiaat ja vähintään 49 kg painavat), jotka on rekisteröity NCI- tai NHLBI-protokollaan ja joille on tehty luuydin-, napanuora-, haplonuora- tai perifeerisen veren kantasolusiirto Tähän tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on lääketieteellisen ryhmän määrittämä GI GVHD ja jotka tarvitsevat budesonidihoitoa ja ovat ehdokkaita antifungaaliseen hoitoon.

Design:

Jokainen koehenkilö toimii omana kontrollinaan minimoidakseen vaihtelut oraalisen budesonidin imeytymisessä, jakautumisessa, aineenvaihdunnassa ja eliminaatiossa, joita voi esiintyä yksilöstä toiseen geneettisistä, anatomisista tai muista tunnistamattomista eroista johtuen. Esimerkiksi vorikonatsolin metaboliaan merkittävästi osallistuvan CYP2C19:n geneettiset polymorfismit voivat muuten vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin (esim. Hitaat CYP2C19-metaboloijat voivat kokea korkeampia vorikonatsolipitoisuuksia seerumissa, mikä voi johtaa voimakkaampaan CYP3A4:n estoon ja korkeampaan budesonidialtistukseen. Lisäksi tämän tutkimuksen pitkittäiskohorttisuunnittelu pystyy vastaamaan harvemmilla tutkimuskohteilla esitettyihin tutkimuskysymyksiin. Tutkimuskohteet kerätään yhteen kolmesta kohortista riippuen siitä, minkä antifungaalisen ennaltaehkäisyn (tai sen puutteen) koehenkilö saa tutkimukseen saapuessaan, ja siitä, kuinka lääkintäryhmä haluaa jatkaa sienilääkehoitoa budesonidin ja systeemisten kortikosteroidien käytön aloittamisen jälkeen. Koehenkilöt, jotka eivät tällä hetkellä saa antifungaalista estolääkitystä tai jotka saavat flukonatsolia lähtötilanteessa, voivat ilmoittautua kohorttiin 1. Kohorttien 2 ja 3 koehenkilöt saavat vorikonatsolia ja flukonatsolia tutkimukseen osallistuessaan. Kohortissa 1, jos mahdollista, koehenkilöt lopettavat flukonatsolin käytön päivänä -1 ja voivat aloittaa mikafungiinihoidon päivänä 0, mikä jatkuu atsoliprofylaksiasta poissaolon ajan, jos potilas käyttää systeemisiä kortikosteroideja (ja antifungaalista estohoitoa pidetään tarpeellisena). Vorikonatsolihoito aloitetaan illalla päivänä 7. Kohorteissa 2 ja 3 flukonatsolin ja vorikonatsolin käyttö lopetetaan päivänä 7, ja mikafungiinia lisätään atsoliprofylaksiasta poissaolon aikana, jos potilas saa systeemisiä kortikosteroideja (ja antifungaalinen profylaksi katsotaan tarpeelliseksi). Kaikissa kolmessa kohortissa budesonidin Cmin ja Cmax mitataan sekä samanaikaisesti flukonatsoli- tai vorikonatsolihoidon kanssa että ilman. Interventioiden välillä käytetään vähintään seitsemän päivän taukoa vakaan tilan saavuttamiseksi ennen seerumin budesonidipitoisuuksien mittaamista. Suun kautta otettavan budesonidin ja mikafungiinin välisistä yhteisvaikutuksista ei ole kirjallisuutta, mutta farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että mikafungiinilla on alhainen potentiaali aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia CYP3A4:n estämisen kautta, ja siksi oletetaan, että mikafungiini ei vaikuta merkittävästi lääkeaineen Cmin- tai Cmax-arvoon. budesonidia tässä tutkimuksessa.