Оценка будесонида и его взаимодействия с противогрибковыми препаратами у людей с желудочно-кишечной болезнью «трансплантат против хозяина»

Задний план:

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) обычно поражается острой реакцией «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) и хронической РТПХ (хРТПХ) у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток крови или костного мозга (ТКМ). Первоначально пациентов лечат системными кортикостероидами, которые дают полный ответ в 35 процентах случаев. Хотя короткие курсы стероидов предпочтительнее для минимизации побочных эффектов, многим пациентам постоянно требуется системное лечение, поскольку желудочно-кишечная РТПХ может негативно повлиять на качество жизни и статус питания. Одним из вариантов минимизации системного воздействия стероидов являются невсасывающиеся кортикостероиды, действующие локально на желудочно-кишечный тракт.

Будесонид (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) — одобренный FDA пероральный топический кортикостероид для лечения активной формы болезни Крона легкой и средней степени тяжести с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки, а также для поддержания клинической ремиссии легкой и умеренной формы болезни Крона. Болезнь Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки в течение до 3 мес. Он имеет высокое соотношение местной и системной активности с минимально активными метаболитами и подвергается экстенсивному метаболизму первого прохождения. Поскольку как кишечная РТПХ, так и болезнь Крона, по-видимому, имеют схожий патогенетический фон, будесонид использовался в условиях ТКМ при желудочно-кишечной РТПХ, обычно в комбинации с системными кортикостероидами (например, метилпреднизолон) для улучшения клинического ответа и более быстрого снижения дозы системных кортикостероидов.

Метаболизм первого прохождения опосредуется в основном ферментной системой цитохрома Р450 (CYP450). Печень является основным местом метаболизма, опосредованного CYP450, но энтероциты кишечного эпителия также являются важным местом метаболизма лекарств. Будесонид подвергается значительному метаболизму ферментами CYP со значительным пресистемным метаболизмом. Потенциал для большей системной доступности перорально вводимого будесонида существует, когда его назначают одновременно с триазольными противогрибковыми средствами, которые обычно назначают для профилактики или лечения грибковых инфекций после трансплантации. Флуконазол и вориконазол являются умеренными и сильными ингибиторами CYP3A4 соответственно, а будесонид является субстратом CYP3A4. Ингибирование CYP3A4 может нарушать метаболизм будесонида, что приводит к системным концентрациям будесонида и впоследствии к побочным эффектам, таким как гипергликемия. Если присутствие флуконазола или вориконазола ухудшает метаболизм будесонида, может потребоваться коррекция дозы будесонида.

Проспективных исследований по оценке влияния флуконазола или вориконазола на фармакокинетику будесонида у пациентов, перенесших ТКМ, не проводилось.

Основной целью предлагаемого исследования является определение влияния флуконазола и вориконазола на минимальную (Cmin) и пиковую (Cmax) будесонида у пациентов, перенесших ТКМ и страдающих РТПХ желудочно-кишечного тракта.

Первичными конечными точками являются Cmin и Cmax будесонида. Вторичные конечные точки включают Cmin вориконазола.

Цели:

Предлагаемое исследование направлено на определение влияния флуконазола и вориконазола на Cmin и Cmax будесонида.

Право на участие:

Взрослые и педиатрические субъекты (старше или равные 13 лет и больше или равные 49 кг), которые зарегистрированы в протоколе NCI или NHLBI, которые перенесли трансплантацию костного мозга, пуповины, гапло-пуповины или стволовых клеток периферической крови те, у кого есть GI GVHD, как определено медицинской бригадой, и которые нуждаются в лечении будесонидом и являются кандидатами на противогрибковую терапию, имеют право на участие в этом исследовании.

Дизайн:

Каждый субъект будет служить своим собственным контролем, чтобы свести к минимуму различия в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении перорального будесонида, которые могут происходить от субъекта к субъекту из-за генетических, анатомических или других неустановленных различий. Например, генетические полиморфизмы CYP2C19, который в значительной степени участвует в метаболизме вориконазола, могут повлиять на результаты исследования (т.е. Слабые метаболизаторы CYP2C19 могут испытывать более высокие концентрации вориконазола в сыворотке крови, что может привести к большему ингибированию CYP3A4 и более высокому воздействию будесонида). Кроме того, лонгитюдный когортный дизайн этого исследования сможет ответить на вопросы исследования, поставленные с меньшим количеством испытуемых. Субъекты исследования будут включены в одну из трех когорт в зависимости от противогрибковой профилактики (или ее отсутствия), которую субъект получает при включении в исследование, и предпочтения медицинской бригады в отношении продолжения противогрибкового покрытия после начала приема будесонида и системных кортикостероидов. Субъекты, которые в настоящее время не получают противогрибковую профилактику или принимают флуконазол на исходном уровне, имеют право на зачисление в когорту 1. Субъекты в когортах 2 и 3 получают вориконазол и флуконазол при включении в исследование соответственно. В когорте 1, если это применимо, субъекты отменят флуконазол в день -1 и могут начать прием микафунгина в день 0, который будет продолжаться в течение периода отсутствия профилактики азолами, если субъект принимает системные кортикостероиды (и противогрибковая профилактика считается необходимой). Применение вориконазола будет начато вечером на 7-й день. В когортах 2 и 3 прием флуконазола и вориконазола будет прекращен на 7-й день, а микафунгин будет добавлен в период отсутствия профилактики азолами, если субъект принимает системные кортикостероиды (и противогрибковая профилактика считается необходимой). Во всех трех когортах Cmin и Cmax будесонида будут измеряться как в присутствии, так и в отсутствие сопутствующей терапии флуконазолом или вориконазолом. Между вмешательствами будет использоваться интервал не менее семи дней, чтобы обеспечить достижение равновесного состояния перед измерением концентраций будесонида в сыворотке. В литературе нет сведений о взаимодействии между пероральным приемом будесонида и микафунгина, но фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что микафунгин обладает низкой способностью вызывать межлекарственные взаимодействия за счет ингибирования CYP3A4, и, таким образом, предполагается, что микафунгин не окажет существенного влияния на Cmin или Cmax будесонид в этом исследовании.