Ocena budezonidu i jego interakcji z lekami przeciwgrzybiczymi u osób z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi przewodu pokarmowego

Tło:

Przewód pokarmowy (GI) jest często dotknięty ostrą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD) i przewlekłą GVHD (cGVHD) u pacjentów, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych krwi lub szpiku kostnego (BMT). Początkowo pacjenci są leczeni ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, które dają całkowitą odpowiedź na leczenie w 35 procentach. Chociaż preferowane są krótkie kursy sterydów w celu zminimalizowania działań niepożądanych, wielu pacjentów wymaga przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego, ponieważ GVHD przewodu pokarmowego może negatywnie wpływać na jakość życia i stan odżywienia. Jedną z możliwości zminimalizowania ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy są niewchłanialne kortykosteroidy, które działają miejscowo na przewód pokarmowy.

Budezonid (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) jest zatwierdzonym przez FDA doustnym miejscowym kortykosteroidem do leczenia łagodnej do umiarkowanej czynnej choroby Leśniowskiego-Crohna obejmującej jelito kręte i/lub okrężnicę wstępującą oraz do utrzymania remisji klinicznej łagodnych do umiarkowanych Choroba Leśniowskiego-Crohna obejmująca jelito kręte i (lub) okrężnicę wstępującą przez okres do 3 miesięcy. Ma wysoki stosunek działania miejscowego do ogólnoustrojowego z minimalnie aktywnymi metabolitami i podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Ponieważ wydaje się, że zarówno jelitowa GVHD, jak i choroba Leśniowskiego-Crohna mają podobne podłoże patogenetyczne, budezonid był stosowany w BMT w GVHD przewodu pokarmowego, zwykle w połączeniu z ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (np. metyloprednizolon) w celu poprawy odpowiedzi klinicznej i umożliwienia szybszego zmniejszania dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów.

W metabolizmie pierwszego przejścia pośredniczy głównie układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP450). Wątroba jest głównym miejscem metabolizmu, w którym pośredniczy CYP450, ale enterocyty nabłonka jelitowego są również ważnym miejscem metabolizmu leków. Budezonid jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, z istotnym efektem pierwszego przejścia. Istnieje możliwość większej ogólnoustrojowej dostępności budezonidu podawanego doustnie, gdy jest on podawany jednocześnie z triazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, które są powszechnie przepisywane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń grzybiczych po przeszczepach. Flukonazol i worykonazol są odpowiednio umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A4, a budezonid jest substratem CYP3A4. Hamowanie CYP3A4 może zaburzać metabolizm budezonidu, powodując ogólnoustrojowe stężenia budezonidu, a następnie działania niepożądane, takie jak hiperglikemia. Jeśli obecność flukonazolu lub worykonazolu zaburza metabolizm budezonidu, może być uzasadnione dostosowanie dawki budezonidu.

Brak prospektywnych badań oceniających wpływ flukonazolu lub worykonazolu na farmakokinetykę budezonidu u pacjentów po BMT.

Głównym celem proponowanego badania jest określenie wpływu flukonazolu i worykonazolu na najniższe (Cmin) i maksymalne (Cmax) budezonidu u pacjentów po BMT i GVHD w przewodzie pokarmowym.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi są Cmin i Cmax budezonidu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują Cmin worykonazolu.

Cele:

Proponowane badanie ma na celu określenie wpływu flukonazolu i worykonazolu na Cmin i Cmax budezonidu.

Kwalifikowalność:

Dorośli i dzieci (w wieku co najmniej 13 lat i o masie ciała co najmniej 49 kg), którzy są zarejestrowani w protokole NCI lub NHLBI, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego, pępowiny, haplo-cordu lub komórek macierzystych krwi obwodowej do tego badania kwalifikują się pacjenci, u których rozpoznano GVHD w przewodzie pokarmowym i którzy wymagają leczenia budezonidem oraz są kandydatami do leczenia przeciwgrzybiczego.

Projekt:

Każdy pacjent będzie służył jako jego własna kontrola, aby zminimalizować różnice we wchłanianiu, dystrybucji, metabolizmie i wydalaniu doustnego budezonidu, które mogą wystąpić u różnych pacjentów, z powodu różnic genetycznych, anatomicznych lub innych niezidentyfikowanych różnic. Na przykład polimorfizmy genetyczne CYP2C19, który jest w znacznym stopniu zaangażowany w metabolizm worykonazolu, mogłyby w inny sposób wpłynąć na wyniki badania (tj. U osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2C19 może wystąpić większe stężenie worykonazolu w surowicy, co może skutkować silniejszym hamowaniem CYP3A4 i większą ekspozycją na budezonid). Ponadto podłużny projekt kohortowy tego badania będzie w stanie odpowiedzieć na pytania badawcze postawione przy mniejszej liczbie podmiotów badawczych. Osoby badane zostaną przydzielone do jednej z trzech kohort w zależności od profilaktyki przeciwgrzybiczej (lub jej braku), jaką pacjent otrzymuje w chwili rozpoczęcia badania oraz preferencji zespołu medycznego co do kontynuacji leczenia przeciwgrzybiczego po rozpoczęciu stosowania budezonidu i ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Osoby, które obecnie nie otrzymują profilaktyki przeciwgrzybiczej lub które przyjmują flukonazol na początku badania, kwalifikują się do włączenia do Kohorty 1. Osoby w Kohorcie 2 i 3 otrzymują odpowiednio worykonazol i flukonazol na początku badania. W Kohorcie 1, jeśli ma to zastosowanie, pacjenci przestaną stosować flukonazol w dniu -1 i mogą rozpocząć przyjmowanie mikafunginy w dniu 0, co będzie kontynuowane przez okres przerwy w profilaktyce azolowej, jeśli pacjent przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy (a profilaktyka przeciwgrzybicza jest uważana za konieczną). Leczenie worykonazolem rozpocznie się wieczorem w dniu 7. W kohortach 2 i 3 flukonazol i worykonazol zostaną przerwane w dniu 7, a mykafungina zostanie dodana w okresie przerwy w profilaktyce azolowej, jeśli pacjent przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy (a profilaktyka przeciwgrzybicza zostanie uznana za konieczną). We wszystkich trzech kohortach Cmin i Cmax budezonidu będą mierzone zarówno w obecności, jak i przy braku jednoczesnego leczenia flukonazolem lub worykonazolem. Pomiędzy interwencjami zachowana zostanie co najmniej siedmiodniowa przerwa, aby umożliwić osiągnięcie stanu stacjonarnego przed pomiarem stężenia budezonidu w surowicy. Brak jest piśmiennictwa dotyczącego interakcji między doustnym budezonidem a mykafunginą, ale dane farmakokinetyczne wskazują, że mykafungina ma niski potencjał wywoływania interakcji lek-lek poprzez hamowanie CYP3A4, a zatem zakłada się, że mykafungina nie będzie znacząco wpływać na Cmin lub Cmax budezonid w tym badaniu.