Evaluatie van budesonide en hoe het interageert met antischimmelmiddelen bij mensen met gastro-intestinale graft-versus-hostziekte

Achtergrond:

Het maagdarmkanaal wordt vaak aangetast door acute graft-versus-hostziekte (aGVHD) en chronische GVHD (cGVHD) bij patiënten die een bloed- of mergstamceltransplantatie (BMT) hebben ondergaan. Aanvankelijk worden patiënten behandeld met systemische corticosteroïden, die een volledige respons opleveren van 35 procent. Hoewel korte kuren met steroïden de voorkeur hebben om bijwerkingen te minimaliseren, hebben veel patiënten chronisch een systemische behandeling nodig, aangezien GI GVHD een negatieve invloed kan hebben op de kwaliteit van leven en de voedingsstatus. Een optie om de blootstelling aan systemische steroïden te minimaliseren, is door niet-absorbeerbare corticosteroïden die lokaal op het maagdarmkanaal werken.

Budesonide (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) is een door de FDA goedgekeurd oraal topisch corticosteroïd voor de behandeling van milde tot matige actieve ziekte van Crohn waarbij het ileum en/of colon ascendens betrokken is, en voor het behoud van klinische remissie van milde tot matige Ziekte van Crohn met aantasting van het ileum en/of colon ascendens gedurende maximaal 3 maanden. Het heeft een hoge verhouding van topische tot systemische activiteit met minimaal actieve metabolieten en ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme. Omdat zowel intestinale GVHD als de ziekte van Crohn een vergelijkbare pathogene achtergrond lijken te hebben, is budesonide gebruikt in de BMT-setting voor GI GVHD, meestal in combinatie met systemische corticosteroïden (bijv. methylprednisolon) om de klinische respons te verbeteren en een snellere afbouw van systemische doses corticosteroïden mogelijk te maken.

First-pass metabolisme wordt voornamelijk gemedieerd door het cytochroom P450 (CYP450) enzymsysteem. De lever is de belangrijkste plaats van CYP450-gemedieerd metabolisme, maar de enterocyten van het darmepitheel zijn ook een belangrijke plaats voor het metabolisme van geneesmiddelen. Budesonide wordt aanzienlijk gemetaboliseerd door CYP-enzymen met een substantieel first-pass metabolisme. De kans op een grotere systemische beschikbaarheid van oraal toegediend budesonide bestaat wanneer het gelijktijdig wordt gegeven met triazoolantimycotica, die gewoonlijk worden voorgeschreven voor profylaxe of behandeling van schimmelinfecties na transplantatie. Fluconazol en voriconazol zijn respectievelijk matige en sterke remmers van CYP3A4, en budesonide is een CYP3A4-substraat. Remming van CYP3A4 kan het metabolisme van budesonide verstoren, wat resulteert in systemische concentraties van budesonide en vervolgens bijwerkingen zoals hyperglykemie. Als de aanwezigheid van fluconazol of voriconazol het metabolisme van budesonide verslechtert, kunnen dosisaanpassingen van budesonide gerechtvaardigd zijn.

Er zijn geen prospectieve studies die de effecten van fluconazol of voriconazol op de farmacokinetiek van budesonide evalueren bij patiënten die BMT hebben ondergaan.

Het primaire doel van de voorgestelde studie is het bepalen van de effecten van fluconazol en voriconazol op de dal (Cmin) en piek (Cmax) van budesonide bij patiënten die BMT hebben ondergaan en GI GVHD hebben.

De primaire eindpunten zijn de Cmin en Cmax van budesonide. Secundaire eindpunten zijn de Cmin van voriconazol.

Doelstellingen:

De voorgestelde studie tracht de effecten van fluconazol en voriconazol op de Cmin en Cmax van budesonide te bepalen.

Geschiktheid:

Volwassen en pediatrische proefpersonen (ouder dan of gelijk aan 13 jaar en groter dan of gelijk aan 49 kg) die zijn geregistreerd bij een NCI- of NHLBI-protocol die een beenmerg-, navelstreng-, haplo-koord- of perifere bloedstamceltransplantatie hebben ondergaan die GI GVHD hebben zoals vastgesteld door het medische team en die behandeling met budesonide nodig hebben en die in aanmerking komen voor antischimmeltherapie, komen in aanmerking voor deze studie.

Ontwerp:

Elke proefpersoon dient als zijn of haar eigen controle om de variatie in absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van oraal budesonide te minimaliseren die van proefpersoon tot proefpersoon kan optreden als gevolg van genetische, anatomische of andere niet-geïdentificeerde verschillen. Genetische polymorfismen van CYP2C19, dat significant betrokken is bij het metabolisme van voriconazol, zouden anders de resultaten van de studie kunnen beïnvloeden (d.w.z. Trage CYP2C19-metaboliseerders kunnen hogere serumconcentraties van voriconazol ervaren, wat zou kunnen resulteren in een grotere remming van CYP3A4 en een hogere blootstelling aan budesonide). Bovendien zal het longitudinale cohortontwerp van dit onderzoek de gestelde onderzoeksvragen met minder proefpersonen kunnen beantwoorden. Onderzoeksonderwerpen zullen worden opgebouwd in een van de drie cohorten, afhankelijk van de antischimmelprofylaxe (of het ontbreken daarvan) die de proefpersoon krijgt bij aanvang van het onderzoek en de voorkeur van het medische team voor voortgezette antischimmeldekking na de start van budesonide en systemische corticosteroïden. Proefpersonen die momenteel geen antifungale profylaxe krijgen of die bij baseline fluconazol gebruiken, komen in aanmerking voor opname in cohort 1. Proefpersonen in cohort 2 en 3 krijgen respectievelijk voriconazol en fluconazol bij aanvang van het onderzoek. In cohort 1 stoppen de proefpersonen, indien van toepassing, met fluconazol op dag -1 en kunnen ze beginnen met micafungine op dag 0, wat zal worden voortgezet gedurende de periode zonder azolprofylaxe als de proefpersoon systemische corticosteroïden gebruikt (en antischimmelprofylaxe noodzakelijk wordt geacht). Voriconazol zal 's avonds op dag 7 worden gestart. In cohorten 2 en 3 worden fluconazol en voriconazol stopgezet op dag 7 en wordt micafungine toegevoegd tijdens de periode zonder azolprofylaxe als de proefpersoon systemische corticosteroïden gebruikt (en antischimmelprofylaxe noodzakelijk wordt geacht). In alle drie de cohorten zullen de Cmin en Cmax van een budesonide worden gemeten, zowel in aan- als afwezigheid van gelijktijdige behandeling met fluconazol of voriconazol. Er zal een interval van ten minste zeven dagen worden gebruikt tussen de interventies om een ​​steady-state te bereiken voordat de budesonide-serumconcentraties worden gemeten. Er is geen literatuur over de interactie tussen oraal budesonide en micafungine, maar farmacokinetische gegevens suggereren dat micafungine een laag potentieel heeft om geneesmiddelinteracties te veroorzaken door remming van CYP3A4, en daarom wordt aangenomen dat micafungine geen significante invloed zal hebben op de Cmin of Cmax van budesonide in deze studie.