Hodnocení budesonidu a jeho interakce s antifungálními léky u lidí s onemocněním gastrointestinálního štěpu proti hostiteli

Pozadí:

Gastrointestinální (GI) trakt je běžně postižen akutní reakcí štěpu proti hostiteli (aGVHD) a chronickou GVHD (cGVHD) u pacientů, kteří podstoupili transplantaci krve nebo dřeňových kmenových buněk (BMT). Zpočátku jsou pacienti léčeni systémovými kortikosteroidy, které u 35 procent vyvolávají úplnou odpověď. Ačkoli jsou pro minimalizaci nežádoucích účinků preferovány krátké kúry steroidů, mnoho pacientů vyžaduje systémovou léčbu chronicky, protože GI GVHD může negativně ovlivnit kvalitu života a stav výživy. Jednou z možností, jak minimalizovat systémovou expozici steroidům, jsou nevstřebatelné kortikosteroidy, které působí lokálně na GI trakt.

Budesonid (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) je orální topický kortikosteroid schválený FDA pro léčbu mírné až středně těžké aktivní Crohnovy choroby zahrnující ileum a/nebo vzestupný tračník a pro udržení klinické remise mírné až středně těžké Crohnova choroba postihující ileum a/nebo vzestupný tračník po dobu až 3 měsíců. Má vysoký poměr topické a systémové aktivity s minimálně aktivními metabolity a podléhá rozsáhlému first-pass metabolismu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že střevní GVHD i Crohnova choroba sdílejí podobné patogenní pozadí, byl budesonid používán v nastavení BMT pro GI GVHD, obvykle v kombinaci se systémovými kortikosteroidy (např. methylprednisolon) ke zlepšení klinické odpovědi a umožnění rychlejšího snižování dávek systémových kortikosteroidů.

Metabolismus prvního průchodu je zprostředkován převážně enzymovým systémem cytochromu P450 (CYP450). Játra jsou hlavním místem metabolismu zprostředkovaného CYP450, ale enterocyty střevního epitelu jsou také důležitým místem pro metabolismus léčiv. Budesonid je významně metabolizován enzymy CYP s podstatným metabolismem prvního průchodu játry. Potenciál pro větší systémovou dostupnost perorálně podávaného budesonidu existuje, pokud je podáván současně s triazolovými antimykotiky, která se běžně předepisují k profylaxi nebo léčbě plísňových infekcí po transplantaci. Flukonazol a vorikonazol jsou středně silné a silné inhibitory CYP3A4 a budesonid je substrátem CYP3A4. Inhibice CYP3A4 může narušit metabolismus budesonidu, což má za následek systémové koncentrace budesonidu a následně nežádoucí účinky, jako je hyperglykémie. Pokud přítomnost flukonazolu nebo vorikonazolu narušuje metabolismus budesonidu, může být oprávněná úprava dávky budesonidu.

Neexistují žádné prospektivní studie hodnotící účinky flukonazolu nebo vorikonazolu na farmakokinetiku budesonidu u pacientů, kteří podstoupili BMT.

Primárním cílem navrhované studie je určit účinky flukonazolu a vorikonazolu na minimální (Cmin) a vrchol (Cmax) budesonidu u pacientů, kteří podstoupili BMT a kteří mají GI GVHD.

Primárními cílovými parametry jsou Cmin a Cmax budesonidu. Sekundární cílové parametry zahrnují Cmin vorikonazolu.

Cíle:

Navrhovaná studie se snaží určit účinky flukonazolu a vorikonazolu na Cmin a Cmax budesonidu.

Způsobilost:

Dospělí a dětští jedinci (starší nebo rovnající se 13 letům a vyšší nebo rovnající se 49 kg), kteří jsou registrováni podle protokolu NCI nebo NHLBI, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně, pupečníku, haplo-provazce nebo kmenových buněk periferní krve kteří mají GI GVHD, jak bylo stanoveno lékařským týmem a kteří vyžadují léčbu budesonidem a jsou kandidáty na antifungální terapii, jsou způsobilí pro tuto studii.

Design:

Každý subjekt bude sloužit jako jeho nebo její vlastní kontrola, aby se minimalizovaly změny v absorpci, distribuci, metabolismu a eliminaci perorálního budesonidu, ke kterým může docházet od subjektu k subjektu v důsledku genetických, anatomických nebo jiných neidentifikovaných rozdílů. Například genetické polymorfismy CYP2C19, který se významně podílí na metabolismu vorikonazolu, by jinak mohly ovlivnit výsledky studie (tj. Pomalí metabolizátoři CYP2C19 mohou zaznamenat vyšší sérové ​​koncentrace vorikonazolu, což může vést k větší inhibici CYP3A4 a vyšší expozici budesonidu). Kromě toho bude longitudinální kohortový design této studie schopen odpovědět na výzkumné otázky položené s menším počtem výzkumných subjektů. Výzkumní subjekty budou rozděleny do jedné ze tří kohort v závislosti na antifungální profylaxi (nebo její absenci), kterou subjekt dostává při vstupu do studie, a na preferenci lékařského týmu pro pokračující antimykotické pokrytí po zahájení léčby budesonidem a systémovými kortikosteroidy. Subjekty, které v současné době nedostávají antifungální profylaxi nebo kteří jsou na výchozím stavu na flukonazolu, jsou způsobilí k zařazení do kohorty 1. Subjekty v kohortách 2 a 3 dostávají při vstupu do studie vorikonazol a flukonazol. V kohortě 1, je-li to vhodné, subjekty vysadí flukonazol v den -1 a mohou začít mikafungin v den 0, což bude pokračovat po dobu bez azolové profylaxe, pokud subjekt užívá systémové kortikosteroidy (a antifungální profylaxe je považována za nezbytnou). Vorikonazol bude zahájen večer 7. dne. V kohortách 2 a 3 bude flukonazol a vorikonazol vysazen 7. den a během období bez azolové profylaxe bude přidán mikafungin, pokud subjekt užívá systémové kortikosteroidy (a antifungální profylaxe je považována za nezbytnou). Ve všech třech kohortách budou měřeny Cmin a Cmax budesonidu jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti souběžné léčby flukonazolem nebo vorikonazolem. Mezi intervencemi bude použit alespoň sedmidenní interval, aby se umožnil ustálený stav před měřením sérových koncentrací budesonidu. Neexistuje žádná literatura o interakci mezi perorálním budesonidem a mikafunginem, ale farmakokinetické údaje naznačují, že mikafungin má nízký potenciál způsobovat lékové interakce prostřednictvím inhibice CYP3A4, a proto se předpokládá, že mikafungin významně neovlivní Cmin nebo Cmax budesonid v této studii.