Évaluation du budésonide et de son interaction avec les médicaments antifongiques chez les personnes atteintes de la réaction gastro-intestinale du greffon contre l'hôte

Fond:

Le tractus gastro-intestinal (GI) est couramment affecté par la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD) et la GVHD chronique (cGVHD) chez les patients qui ont subi une greffe de cellules souches sanguines ou médullaires (BMT). Initialement, les patients sont traités avec des corticostéroïdes systémiques, qui produisent des taux de réponse complète dans 35 %. Bien que des cures courtes de stéroïdes soient préférées pour minimiser les effets indésirables, de nombreux patients nécessitent un traitement systémique chronique car la GVHD gastro-intestinale peut avoir un impact négatif sur la qualité de vie et l'état nutritionnel. Une option pour minimiser l'exposition systémique aux stéroïdes consiste à utiliser des corticostéroïdes non résorbables qui agissent localement sur le tractus gastro-intestinal.

Le budésonide (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) est un corticostéroïde topique oral approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie de Crohn active légère à modérée impliquant l'iléon et/ou le côlon ascendant, et pour le maintien de la rémission clinique de la maladie légère à modérée. Maladie de Crohn impliquant l'iléon et/ou le côlon ascendant jusqu'à 3 mois. Il a un rapport élevé d'activité topique sur systémique avec des métabolites peu actifs et subit un métabolisme de premier passage important. Étant donné que la GVHD intestinale et la maladie de Crohn semblent partager un contexte pathogène similaire, le budésonide a été utilisé dans le cadre de la GMO pour la GVHD GI, généralement en association avec des corticostéroïdes systémiques (par ex. méthylprednisolone) pour améliorer la réponse clinique et permettre une diminution plus rapide des doses systémiques de corticostéroïdes.

Le métabolisme de premier passage est principalement médié par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Le foie est le principal site du métabolisme médié par le CYP450, mais les entérocytes de l'épithélium intestinal sont également un site important pour le métabolisme des médicaments. Le budésonide subit un métabolisme important par les enzymes CYP avec un important métabolisme de premier passage. Le potentiel d'une plus grande disponibilité systémique du budésonide administré par voie orale existe lorsqu'il est administré en même temps que des antifongiques triazolés, qui sont couramment prescrits pour la prophylaxie ou le traitement des infections fongiques après la transplantation. Le fluconazole et le voriconazole sont respectivement des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4, et le budésonide est un substrat du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4 peut altérer le métabolisme du budésonide, entraînant des concentrations systémiques de budésonide et, par la suite, des effets indésirables tels que l'hyperglycémie. Si la présence de fluconazole ou de voriconazole altère le métabolisme du budésonide, des ajustements posologiques du budésonide peuvent être justifiés.

Il n'existe aucune étude prospective évaluant les effets du fluconazole ou du voriconazole sur la pharmacocinétique du budésonide chez les patients ayant subi une GMO.

L'objectif principal de l'étude proposée est de déterminer les effets du fluconazole et du voriconazole sur le creux (Cmin) et le pic (Cmax) du budésonide chez les patients qui ont subi une GMO et qui ont une GVHD GI.

Les principaux critères d'évaluation sont la Cmin et la Cmax du budésonide. Les critères secondaires incluent la Cmin du voriconazole.

Objectifs:

L'étude proposée vise à déterminer les effets du fluconazole et du voriconazole sur la Cmin et la Cmax du budésonide.

Admissibilité:

Sujets adultes et pédiatriques (âgés de 13 ans ou plus et pesant 49 kg ou plus) inscrits à un protocole NCI ou NHLBI ayant subi une greffe de moelle osseuse, de cordon, d'haplo-cordon ou de cellules souches du sang périphérique qui ont GI GVHD tel que déterminé par l'équipe médicale et qui nécessitent un traitement par budésonide et sont candidats à un traitement antifongique sont éligibles pour cette étude.

Concevoir:

Chaque sujet servira de son propre contrôle pour minimiser la variation de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination du budésonide oral qui peut survenir d'un sujet à l'autre, en raison de différences génétiques, anatomiques ou autres non identifiées. Par exemple, les polymorphismes génétiques du CYP2C19, qui est significativement impliqué dans le métabolisme du voriconazole, pourraient autrement affecter les résultats de l étude (c. Les métaboliseurs lents du CYP2C19 peuvent présenter des concentrations sériques de voriconazole plus élevées, ce qui pourrait entraîner une plus grande inhibition du CYP3A4 et une exposition plus élevée au budésonide). De plus, la conception de cohorte longitudinale de cette étude sera en mesure de répondre aux questions de recherche posées avec moins de sujets de recherche. Les sujets de recherche seront répartis dans l'une des trois cohortes en fonction de la prophylaxie antifongique (ou de son absence) que le sujet reçoit à l'entrée dans l'étude et de la préférence de l'équipe médicale pour une couverture antifongique continue après le début du budésonide et des corticostéroïdes systémiques. Les sujets qui ne reçoivent pas actuellement de prophylaxie antifongique ou qui sont sous fluconazole au départ sont éligibles pour l'inscription dans la cohorte 1. Les sujets des cohortes 2 et 3 reçoivent respectivement du voriconazole et du fluconazole à l'entrée dans l'étude. Dans la cohorte 1, le cas échéant, les sujets arrêteront le fluconazole au jour -1 et pourront commencer la micafungine au jour 0, qui se poursuivra pendant la période sans prophylaxie azolée si le sujet prend des corticostéroïdes systémiques (et qu'une prophylaxie antifongique est jugée nécessaire). Le voriconazole sera initié le soir du jour 7. Dans les cohortes 2 et 3, le fluconazole et le voriconazole seront arrêtés au jour 7, et la micafungine sera ajoutée pendant la période sans prophylaxie azolée si le sujet est sous corticostéroïdes systémiques (et qu'une prophylaxie antifongique est jugée nécessaire). Dans les trois cohortes, une Cmin et une Cmax du budésonide seront mesurées à la fois en présence et en l'absence d'un traitement concomitant par fluconazole ou voriconazole. Un intervalle d'au moins sept jours sera utilisé entre les interventions pour permettre à l'état d'équilibre de se produire avant la mesure des concentrations sériques de budésonide. Il n'existe aucune littérature sur l'interaction entre le budésonide oral et la micafungine, mais les données pharmacocinétiques suggèrent que la micafungine a un faible potentiel de provoquer des interactions médicamenteuses par inhibition du CYP3A4, et il est donc supposé que la micafungine n'affectera pas de manière significative la Cmin ou la Cmax de budésonide dans cette étude.