Evaluering af Budesonid og hvordan det interagerer med svampedræbende lægemidler hos mennesker med gastrointestinal graft-versus-host-sygdom

Baggrund:

Mave-tarmkanalen (GI) er almindeligvis påvirket af akut graft-versus-host-sygdom (aGVHD) og kronisk GVHD (cGVHD) hos patienter, der har gennemgået blod- eller marvstamcelletransplantation (BMT). I første omgang behandles patienter med systemiske kortikosteroider, som giver fuldstændige responsrater hos 35 procent. Selvom korte steroidforløb foretrækkes for at minimere bivirkninger, kræver mange patienter kronisk systemisk behandling, da GI GVHD kan have en negativ indvirkning på livskvalitet og ernæringsstatus. En mulighed for at minimere systemisk steroideksponering er ved ikke-absorberbare kortikosteroider, der virker lokalt på mave-tarmkanalen.

Budesonid (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) er et FDA-godkendt oralt topisk kortikosteroid til behandling af mild til moderat aktiv Crohns sygdom, der involverer ileum og/eller colon ascendens, og til vedligeholdelse af klinisk remission af mild til moderat Crohns sygdom, der involverer ileum og/eller colon ascendens i op til 3 måneder. Det har et højt forhold mellem topisk-til-systemisk aktivitet med minimalt aktive metabolitter og gennemgår omfattende first-pass metabolisme. Da både intestinal GVHD og Crohns sygdom synes at dele en lignende patogen baggrund, er budesonid blevet brugt i BMT-indstillingen til GI GVHD, normalt i kombination med systemiske kortikosteroider (f.eks. methylprednisolon) for at forbedre den kliniske respons og give mulighed for hurtigere nedtrapning af systemiske kortikosteroiddoser.

First-pass metabolisme medieres hovedsageligt af cytochrom P450 (CYP450) enzymsystemet. Leveren er hovedstedet for CYP450-medieret metabolisme, men enterocytterne i tarmepitelet er også et vigtigt sted for lægemiddelmetabolisme. Budesonid undergår betydelig metabolisme af CYP-enzymer med betydelig first-pass metabolisme. Potentialet for større systemisk tilgængelighed af oralt administreret budesonid eksisterer, når det gives samtidig med triazol-antimykotika, som almindeligvis ordineres til profylakse eller behandling af svampeinfektioner efter transplantation. Fluconazol og voriconazol er henholdsvis moderate og stærke hæmmere af CYP3A4, og budesonid er et CYP3A4-substrat. Hæmning af CYP3A4 kan hæmme metabolismen af ​​budesonid, hvilket resulterer i systemiske koncentrationer af budesonid og efterfølgende bivirkninger såsom hyperglykæmi. Hvis tilstedeværelsen af ​​fluconazol eller voriconazol nedsætter budesonids metabolisme, kan dosisjustering af budesonid være berettiget.

Der er ingen prospektive undersøgelser, der evaluerer virkningen af ​​fluconazol eller voriconazol på budesonids farmakokinetik hos patienter, der har gennemgået BMT.

Det primære formål med den foreslåede undersøgelse er at bestemme virkningerne af fluconazol og voriconazol på bundfaldet (Cmin) og peak (Cmax) af budesonid hos patienter, der har gennemgået BMT, og som har GI GVHD.

De primære endepunkter er Cmin og Cmax for budesonid. Sekundære endepunkter inkluderer Cmin for voriconazol.

Mål:

Den foreslåede undersøgelse søger at bestemme virkningerne af fluconazol og voriconazol på Cmin og Cmax for budesonid.

Berettigelse:

Voksne og pædiatriske forsøgspersoner (over eller lig med 13 år og større end eller lig med 49 kg), som er registreret i henhold til en NCI- eller NHLBI-protokol, som har gennemgået en knoglemarvs-, navle-, haplo-cord- eller perifer blodstamcelletransplantation som har GI GVHD som bestemt af det medicinske team, og som kræver behandling med budesonid og er kandidater til antifungal behandling, er kvalificerede til denne undersøgelse.

Design:

Hvert individ vil tjene som hans eller hendes egen kontrol for at minimere variationen i absorption, distribution, metabolisme og eliminering af oralt budesonid, der kan forekomme fra individ til individ på grund af genetiske, anatomiske eller andre uidentificerede forskelle. For eksempel kan genetiske polymorfier af CYP2C19, som er væsentligt involveret i voriconazols metabolisme, ellers påvirke undersøgelsens resultater (dvs. Dårlige CYP2C19-metabolisatorer kan opleve højere serumkoncentrationer af voriconazol, hvilket kan resultere i større CYP3A4-hæmning og højere budesonideksponering). Derudover vil dette studies longitudinelle kohortedesign kunne besvare de stillede forskningsspørgsmål med færre forskningspersoner. Forskningspersoner vil blive samlet i en af ​​tre kohorter afhængigt af den antisvampeprofylakse (eller mangel på samme), som forsøgspersonen modtager ved studiestart og det medicinske teams præference for fortsat svampedræbende dækning efter initiering af budesonid og systemiske kortikosteroider. Forsøgspersoner, der ikke i øjeblikket modtager antisvampeprofylakse, eller som er i behandling med fluconazol ved baseline, er berettiget til optagelse i kohorte 1. Forsøgspersoner i kohorte 2 og 3 får henholdsvis voriconazol og fluconazol ved studiestart. I kohorte 1, hvis det er relevant, vil forsøgspersonerne stoppe med fluconazol på dag -1 og kan starte med micafungin på dag 0, hvilket vil fortsætte gennem perioden uden azolprofylakse, hvis forsøgspersonen er på systemiske kortikosteroider (og antifungal profylakse anses for nødvendig). Voriconazol vil blive initieret om aftenen på dag 7. I kohorte 2 og 3 vil fluconazol og voriconazol blive seponeret på dag 7, og micafungin vil blive tilføjet i perioden uden azolprofylakse, hvis forsøgspersonen er på systemiske kortikosteroider (og antisvampeprofylakse vurderes nødvendig). I alle tre kohorter vil en budesonid Cmin og Cmax blive målt både ved tilstedeværelse og fravær af samtidig behandling med fluconazol eller voriconazol. Der vil blive brugt mindst et syv dages interval mellem indgrebene for at tillade steady state at forekomme før måling af budesonidserumkoncentrationer. Der er ingen litteratur om interaktionen mellem oral budesonid og micafungin, men farmakokinetiske data tyder på, at micafungin har et lavt potentiale til at forårsage lægemiddel-interaktioner gennem hæmning af CYP3A4, og det antages derfor, at micafungin ikke signifikant vil påvirke Cmin eller Cmax af budesonid i denne undersøgelse.