Evaluación de la budesonida y cómo interactúa con los fármacos antimicóticos en personas con enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal

Fondo:

El tracto gastrointestinal (GI) se ve comúnmente afectado por la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD) y la GVHD crónica (cGVHD) en pacientes que se han sometido a un trasplante de células madre (BMT) de la sangre o la médula ósea. Inicialmente, los pacientes son tratados con corticosteroides sistémicos, que producen tasas de respuesta completa en el 35 por ciento. Aunque se prefieren ciclos cortos de esteroides para minimizar los efectos adversos, muchos pacientes requieren tratamiento sistémico de forma crónica, ya que la GVHD GI puede afectar negativamente la calidad de vida y el estado nutricional. Una opción para minimizar la exposición sistémica a los esteroides son los corticosteroides no absorbibles que actúan localmente en el tracto gastrointestinal.

La budesonida (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) es un corticosteroide tópico oral aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de leve a moderada que afecta el íleon y/o el colon ascendente, y para el mantenimiento de la remisión clínica de la enfermedad de Crohn leve a moderada. Enfermedad de Crohn que involucre el íleon y/o el colon ascendente hasta por 3 meses. Tiene una alta proporción de actividad tópica a sistémica con metabolitos mínimamente activos y sufre un extenso metabolismo de primer paso. Dado que tanto la EICH intestinal como la enfermedad de Crohn parecen compartir antecedentes patogénicos similares, la budesonida se ha utilizado en el entorno de BMT para la EICH GI, generalmente en combinación con corticosteroides sistémicos (p. metilprednisolona) para mejorar la respuesta clínica y permitir una disminución más rápida de las dosis de corticosteroides sistémicos.

El metabolismo de primer paso está mediado principalmente por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). El hígado es el sitio principal del metabolismo mediado por CYP450, pero los enterocitos del epitelio intestinal también son un sitio importante para el metabolismo de fármacos. La budesonida sufre un metabolismo significativo por parte de las enzimas CYP con un metabolismo de primer paso sustancial. Existe la posibilidad de una mayor disponibilidad sistémica de la budesonida administrada por vía oral cuando se administra simultáneamente con antifúngicos triazólicos, que comúnmente se recetan para la profilaxis o el tratamiento de infecciones fúngicas después del trasplante. El fluconazol y el voriconazol son inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, respectivamente, y la budesonida es un sustrato del CYP3A4. La inhibición de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de budesonida, lo que resulta en concentraciones sistémicas de budesonida y, posteriormente, efectos adversos como hiperglucemia. Si la presencia de fluconazol o voriconazol altera el metabolismo de la budesonida, entonces puede estar justificado ajustar la dosis de budesonida.

No hay estudios prospectivos que evalúen los efectos de fluconazol o voriconazol sobre la farmacocinética de budesonida en pacientes que se han sometido a un BMT.

El objetivo principal del estudio propuesto es determinar los efectos de fluconazol y voriconazol en el valle (Cmin) y el pico (Cmax) de budesonida en pacientes que se han sometido a BMT y que tienen GVHD GI.

Los criterios de valoración primarios son la Cmin y la Cmax de budesonida. Los criterios de valoración secundarios incluyen la Cmin de voriconazol.

Objetivos:

El estudio propuesto busca determinar los efectos de fluconazol y voriconazol en la Cmín y Cmáx de budesonida.

Elegibilidad:

Sujetos adultos y pediátricos (mayores o iguales a 13 años de edad y mayores o iguales a 49 kg) que estén registrados en un protocolo del NCI o NHLBI que se hayan sometido a un trasplante de células madre de médula ósea, cordón umbilical, haplocordón o sangre periférica que tienen GI GVHD según lo determinado por el equipo médico y que requieren tratamiento con budesonida y son candidatos para la terapia antimicótica son elegibles para este estudio.

Diseño:

Cada sujeto servirá como su propio control para minimizar la variación en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de budesonida oral que puede ocurrir de un sujeto a otro, debido a diferencias genéticas, anatómicas u otras diferencias no identificadas. Por ejemplo, los polimorfismos genéticos de CYP2C19, que está significativamente involucrado en el metabolismo del voriconazol, podrían afectar los resultados del estudio (es decir, Los metabolizadores lentos de CYP2C19 pueden experimentar concentraciones séricas de voriconazol más altas, lo que podría resultar en una mayor inhibición de CYP3A4 y una mayor exposición a budesonida). Además, el diseño de cohorte longitudinal de este estudio podrá responder a las preguntas de investigación planteadas con menos sujetos de investigación. Los sujetos de investigación se incluirán en una de las tres cohortes según la profilaxis antimicótica (o la falta de la misma) que el sujeto esté recibiendo al ingresar al estudio y la preferencia del equipo médico por la cobertura antimicótica continua después del inicio de la budesonida y los corticosteroides sistémicos. Los sujetos que actualmente no reciben profilaxis antimicótica o que reciben fluconazol al inicio son elegibles para la inscripción en la Cohorte 1. Los sujetos de las Cohortes 2 y 3 reciben voriconazol y fluconazol al ingresar al estudio, respectivamente. En la Cohorte 1, si corresponde, los sujetos suspenderán el fluconazol el día -1 y pueden comenzar con la micafungina el día 0, que continuará durante el período sin profilaxis con azoles si el sujeto recibe corticosteroides sistémicos (y se considera necesaria la profilaxis antimicótica). Voriconazol se iniciará por la noche del día 7. En las cohortes 2 y 3, el fluconazol y el voriconazol se suspenderán el día 7, y se agregará micafungina durante el período sin profilaxis con azoles si el sujeto recibe corticosteroides sistémicos (y se considera necesaria la profilaxis antimicótica). En las tres cohortes, se medirá la Cmin y Cmax de budesonida tanto en presencia como en ausencia de terapia simultánea con fluconazol o voriconazol. Se utilizará un intervalo de al menos siete días entre las intervenciones para permitir que se produzca un estado de equilibrio antes de la medición de las concentraciones séricas de budesonida. No existe literatura sobre la interacción entre la budesonida oral y la micafungina, pero los datos farmacocinéticos sugieren que la micafungina tiene un bajo potencial para causar interacciones farmacológicas a través de la inhibición de CYP3A4 y, por lo tanto, se supone que la micafungina no afectará significativamente la Cmin o Cmax de budesonida en este estudio.