Valutazione della budesonide e come interagisce con i farmaci antifungini nelle persone con malattia del trapianto contro l'ospite gastrointestinale

Sfondo:

Il tratto gastrointestinale (GI) è comunemente colpito dalla malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGVHD) e dalla GVHD cronica (cGVHD) nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali del sangue o del midollo (BMT). Inizialmente, i pazienti vengono trattati con corticosteroidi sistemici, che producono tassi di risposta completa nel 35%. Sebbene siano preferiti cicli brevi di steroidi per ridurre al minimo gli effetti avversi, molti pazienti richiedono un trattamento sistemico cronico poiché la GVHD gastrointestinale può avere un impatto negativo sulla qualità della vita e sullo stato nutrizionale. Un'opzione per ridurre al minimo l'esposizione sistemica agli steroidi è rappresentata dai corticosteroidi non assorbibili che agiscono localmente sul tratto gastrointestinale.

Budesonide (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) è un corticosteroide topico orale approvato dalla FDA per il trattamento del morbo di Crohn attivo da lieve a moderato che coinvolge l'ileo e/o il colon ascendente e per il mantenimento della remissione clinica di malattia da lieve a moderata Morbo di Crohn che coinvolge l'ileo e/o il colon ascendente fino a 3 mesi. Ha un alto rapporto tra attività topica e sistemica con metaboliti minimamente attivi e subisce un esteso metabolismo di primo passaggio. Poiché sia ​​la GVHD intestinale che la malattia di Crohn sembrano condividere un background patogenetico simile, la budesonide è stata utilizzata nell'ambito del BMT per la GVHD gastrointestinale, di solito in combinazione con corticosteroidi sistemici (ad es. metilprednisolone) per migliorare la risposta clinica e consentire una riduzione più rapida delle dosi di corticosteroidi sistemici.

Il metabolismo di primo passaggio è mediato principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). Il fegato è il sito principale del metabolismo mediato dal CYP450, ma anche gli enterociti dell'epitelio intestinale sono un sito importante per il metabolismo dei farmaci. La budesonide subisce un significativo metabolismo da parte degli enzimi CYP con un sostanziale metabolismo di primo passaggio. Esiste il potenziale per una maggiore disponibilità sistemica della budesonide somministrata per via orale quando viene somministrata in concomitanza con antimicotici triazolici, che sono comunemente prescritti per la profilassi o il trattamento delle infezioni fungine dopo il trapianto. Fluconazolo e voriconazolo sono rispettivamente inibitori moderati e forti del CYP3A4 e budesonide è un substrato del CYP3A4. L'inibizione del CYP3A4 può compromettere il metabolismo della budesonide, determinando concentrazioni sistemiche di budesonide e, successivamente, effetti avversi come l'iperglicemia. Se la presenza di fluconazolo o voriconazolo compromette il metabolismo di budesonide, possono essere giustificati aggiustamenti della dose di budesonide.

Non ci sono studi prospettici che valutino gli effetti del fluconazolo o del voriconazolo sulla farmacocinetica della budesonide in pazienti sottoposti a TMO.

L'obiettivo primario dello studio proposto è determinare gli effetti del fluconazolo e del voriconazolo sul minimo (Cmin) e sul picco (Cmax) della budesonide in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e affetti da GVHD gastrointestinale.

Gli endpoint primari sono la Cmin e la Cmax della budesonide. Gli endpoint secondari includono la Cmin di voriconazolo.

Obiettivi:

Lo studio proposto mira a determinare gli effetti del fluconazolo e del voriconazolo sulla Cmin e sulla Cmax della budesonide.

Eleggibilità:

Soggetti adulti e pediatrici (maggiore o uguale a 13 anni di età e maggiore o uguale a 49 kg) iscritti a un protocollo NCI o NHLBI che hanno subito un trapianto di midollo osseo, cordone ombelicale, aplocorde o cellule staminali del sangue periferico che hanno GI GVHD come determinato dal team medico e che richiedono un trattamento con budesonide e sono candidati per la terapia antifungina sono ammissibili per questo studio.

Progetto:

Ogni soggetto fungerà da proprio controllo per ridurre al minimo la variazione nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione della budesonide orale che può verificarsi da soggetto a soggetto, a causa di differenze genetiche, anatomiche o altre differenze non identificate. Ad esempio, i polimorfismi genetici del CYP2C19, che è significativamente coinvolto nel metabolismo del voriconazolo, potrebbero altrimenti influenzare i risultati dello studio (es. I metabolizzatori lenti del CYP2C19 possono manifestare concentrazioni sieriche di voriconazolo più elevate, che potrebbero determinare una maggiore inibizione del CYP3A4 e una maggiore esposizione a budesonide). Inoltre, il disegno di coorte longitudinale di questo studio sarà in grado di rispondere alle domande di ricerca poste con un minor numero di soggetti di ricerca. I soggetti della ricerca verranno accumulati in una delle tre coorti a seconda della profilassi antifungina (o della sua mancanza) che il soggetto sta ricevendo all'ingresso nello studio e la preferenza del team medico per la copertura antifungina continua dopo l'inizio di budesonide e corticosteroidi sistemici. I soggetti che non stanno attualmente ricevendo profilassi antifungina o che sono in fluconazolo al basale sono idonei per l'arruolamento nella coorte 1. I soggetti nelle coorti 2 e 3 stanno ricevendo rispettivamente voriconazolo e fluconazolo all'ingresso nello studio. Nella coorte 1, se applicabile, i soggetti interromperanno il fluconazolo il giorno -1 e potranno iniziare il micafungin il giorno 0, che continuerà per tutto il periodo senza profilassi azolica se il soggetto assume corticosteroidi sistemici (e la profilassi antifungina è ritenuta necessaria). Il voriconazolo verrà iniziato la sera del giorno 7. Nelle coorti 2 e 3, fluconazolo e voriconazolo verranno interrotti il ​​giorno 7 e micafungin verrà aggiunto durante il periodo senza profilassi azolica se il soggetto assume corticosteroidi sistemici (e la profilassi antifungina è ritenuta necessaria). In tutte e tre le coorti, saranno misurate la Cmin e la Cmax della budesonide sia in presenza che in assenza di terapia concomitante con fluconazolo o voriconazolo. Verrà utilizzato un intervallo di almeno sette giorni tra gli interventi per consentire il verificarsi dello stato stazionario prima della misurazione delle concentrazioni sieriche di budesonide. Non esiste letteratura sull'interazione tra budesonide orale e micafungin, ma i dati di farmacocinetica suggeriscono che micafungin ha un basso potenziale di causare interazioni farmaco-farmaco attraverso l'inibizione del CYP3A4, e quindi si presume che micafungin non influenzi significativamente la Cmin o la Cmax di budesonide in questo studio.