Avaliação da budesonida e como ela interage com medicamentos antifúngicos em pessoas com doença gastrointestinal do enxerto versus hospedeiro

Fundo:

O trato gastrointestinal (GI) é comumente afetado pela doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (aGVHD) e pela GVHD crônica (cGVHD) em pacientes submetidos a transplante de sangue ou células-tronco da medula (TMO). Inicialmente, os pacientes são tratados com corticosteroides sistêmicos, que produzem taxas de resposta completa em 35 por cento. Embora cursos curtos de esteróides sejam preferidos para minimizar os efeitos adversos, muitos pacientes requerem tratamento sistêmico crônico, uma vez que a DECH GI pode afetar negativamente a qualidade de vida e o estado nutricional. Uma opção para minimizar a exposição sistêmica a esteróides é por corticosteróides não absorvíveis que agem localmente no trato gastrointestinal.

Budesonida (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) é um corticosteroide tópico oral aprovado pela FDA para o tratamento da doença de Crohn ativa leve a moderada envolvendo o íleo e/ou o cólon ascendente e para a manutenção da remissão clínica de leve a moderada Doença de Crohn envolvendo o íleo e/ou o cólon ascendente por até 3 meses. Tem uma alta proporção de atividade tópica para sistêmica com metabólitos minimamente ativos e sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Uma vez que tanto a DECH intestinal quanto a doença de Crohn parecem compartilhar um fundo patogênico semelhante, a budesonida tem sido usada no cenário de TMO para DECH GI, geralmente em combinação com corticosteroides sistêmicos (p. metilprednisolona) para melhorar a resposta clínica e permitir uma redução mais rápida das doses de corticosteroides sistêmicos.

O metabolismo de primeira passagem é mediado principalmente pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). O fígado é o principal local do metabolismo mediado pelo CYP450, mas os enterócitos do epitélio intestinal também são um local importante para o metabolismo de drogas. A budesonida sofre metabolismo significativo pelas enzimas CYP com substancial metabolismo de primeira passagem. O potencial para maior disponibilidade sistêmica da budesonida administrada por via oral existe quando ela é administrada concomitantemente com antifúngicos triazólicos, que são comumente prescritos para profilaxia ou tratamento de infecções fúngicas após o transplante. O fluconazol e o voriconazol são inibidores moderados e fortes do CYP3A4, respectivamente, e a budesonida é um substrato do CYP3A4. A inibição do CYP3A4 pode prejudicar o metabolismo da budesonida, resultando em concentrações sistêmicas de budesonida e subsequentemente, efeitos adversos como hiperglicemia. Se a presença de fluconazol ou voriconazol prejudicar o metabolismo da budesonida, podem ser necessários ajustes de dose para a budesonida.

Não há estudos prospectivos avaliando os efeitos do fluconazol ou voriconazol na farmacocinética da budesonida em pacientes submetidos ao TMO.

O objetivo primário do estudo proposto é determinar os efeitos do fluconazol e do voriconazol no vale (Cmin) e no pico (Cmax) da budesonida em pacientes submetidos a TMO e com DECH gastrointestinal.

Os endpoints primários são a Cmin e a Cmax da budesonida. Os endpoints secundários incluem a Cmin do voriconazol.

Objetivos.

O estudo proposto busca determinar os efeitos do fluconazol e do voriconazol sobre a Cmin e a Cmax da budesonida.

Elegibilidade:

Indivíduos adultos e pediátricos (maiores ou iguais a 13 anos de idade e maiores ou iguais a 49 kg) registrados em um protocolo NCI ou NHLBI que foram submetidos a transplante de medula óssea, cordão, haplocordão ou células-tronco do sangue periférico que têm GVHD GI conforme determinado pela equipe médica e que necessitam de tratamento com budesonida e são candidatos à terapia antifúngica são elegíveis para este estudo.

Projeto:

Cada indivíduo servirá como seu próprio controle para minimizar a variação na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação da budesonida oral que pode ocorrer de indivíduo para indivíduo, devido a diferenças genéticas, anatômicas ou outras não identificadas. Por exemplo, os polimorfismos genéticos do CYP2C19, que está significativamente envolvido no metabolismo do voriconazol, podem afetar os resultados do estudo (ou seja, Metabolizadores fracos do CYP2C19 podem apresentar concentrações séricas mais altas de voriconazol, o que pode resultar em maior inibição do CYP3A4 e maior exposição à budesonida). Além disso, o desenho de coorte longitudinal deste estudo será capaz de responder às questões de pesquisa colocadas com menos sujeitos de pesquisa. Os sujeitos da pesquisa serão incluídos em uma das três coortes, dependendo da profilaxia antifúngica (ou falta dela) que o sujeito está recebendo no início do estudo e a preferência da equipe médica por cobertura antifúngica contínua após o início de budesonida e corticosteróides sistêmicos. Os indivíduos que não estão atualmente recebendo profilaxia antifúngica ou que estão tomando fluconazol no início do estudo são elegíveis para inscrição na Coorte 1. Os indivíduos nas Coortes 2 e 3 estão recebendo voriconazol e fluconazol no início do estudo, respectivamente. Na Coorte 1, se aplicável, os indivíduos interromperão o fluconazol no dia -1 e poderão iniciar a micafungina no dia 0, que continuará durante o período sem profilaxia azólica se o indivíduo estiver em uso de corticosteroides sistêmicos (e a profilaxia antifúngica for considerada necessária). O voriconazol será iniciado à noite no dia 7. Nas Coortes 2 e 3, o fluconazol e o voriconazol serão descontinuados no dia 7 e a micafungina será adicionada durante o período sem profilaxia azólica se o indivíduo estiver usando corticosteroides sistêmicos (e a profilaxia antifúngica for considerada necessária). Em todas as três coortes, uma Cmin e Cmax de budesonida serão medidas na presença e ausência de terapia concomitante com fluconazol ou voriconazol. Pelo menos um intervalo de sete dias será usado entre as intervenções para permitir que o estado estacionário ocorra antes da medição das concentrações séricas de budesonida. Não há literatura sobre a interação entre budesonida oral e micafungina, mas os dados farmacocinéticos sugerem que a micafungina tem um baixo potencial para causar interações medicamentosas por meio da inibição do CYP3A4 e, portanto, assume-se que a micafungina não afetará significativamente a Cmin ou Cmax de budesonida neste estudo.