Bewertung von Budesonid und seine Wechselwirkungen mit Antimykotika bei Menschen mit gastrointestinaler Graft-versus-Host-Erkrankung

Hintergrund:

Der Gastrointestinaltrakt (GI) ist häufig von akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGVHD) und chronischer GVHD (cGVHD) bei Patienten betroffen, die sich einer Blut- oder Knochenmarksstammzelltransplantation (KMT) unterzogen haben. Zunächst werden die Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, die bei 35 Prozent eine vollständige Ansprechrate erzielen. Obwohl kurze Steroidzyklen bevorzugt werden, um Nebenwirkungen zu minimieren, benötigen viele Patienten chronisch eine systemische Behandlung, da eine GI-GVHD die Lebensqualität und den Ernährungszustand negativ beeinflussen kann. Eine Möglichkeit, die systemische Steroidexposition zu minimieren, sind nicht resorbierbare Kortikosteroide, die lokal auf den Gastrointestinaltrakt wirken.

Budesonid (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) ist ein von der FDA zugelassenes orales topisches Kortikosteroid zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem aktivem Morbus Crohn mit Beteiligung des Ileums und/oder des Colon ascendens und zur Aufrechterhaltung einer leichten bis mittelschweren klinischen Remission Morbus Crohn mit Beteiligung des Ileums und/oder des Colon ascendens für bis zu 3 Monate. Es hat ein hohes Verhältnis von topischer zu systemischer Aktivität mit minimal aktiven Metaboliten und unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus. Da sowohl intestinale GVHD als auch Morbus Crohn einen ähnlichen pathogenen Hintergrund zu haben scheinen, wurde Budesonid in der BMT-Einstellung für GI-GVHD verwendet, normalerweise in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden (z. Methylprednisolon), um das klinische Ansprechen zu verbessern und ein schnelleres Ausschleichen der systemischen Kortikosteroiddosen zu ermöglichen.

Der First-Pass-Metabolismus wird hauptsächlich durch das Enzymsystem Cytochrom P450 (CYP450) vermittelt. Die Leber ist der Hauptort des CYP450-vermittelten Stoffwechsels, aber die Enterozyten des Darmepithels sind auch ein wichtiger Ort für den Arzneimittelstoffwechsel. Budesonid unterliegt einer erheblichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme mit einem erheblichen First-Pass-Metabolismus. Das Potenzial für eine größere systemische Verfügbarkeit von oral verabreichtem Budesonid besteht, wenn es gleichzeitig mit Triazol-Antimykotika verabreicht wird, die üblicherweise zur Prophylaxe oder Behandlung von Pilzinfektionen nach einer Transplantation verschrieben werden. Fluconazol und Voriconazol sind mäßige bzw. starke Inhibitoren von CYP3A4, und Budesonid ist ein CYP3A4-Substrat. Die Hemmung von CYP3A4 kann den Metabolismus von Budesonid beeinträchtigen, was zu systemischen Konzentrationen von Budesonid und in der Folge zu Nebenwirkungen wie Hyperglykämie führt. Wenn das Vorhandensein von Fluconazol oder Voriconazol den Metabolismus von Budesonid beeinträchtigt, kann eine Dosisanpassung von Budesonid gerechtfertigt sein.

Es liegen keine prospektiven Studien zur Bewertung der Wirkungen von Fluconazol oder Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Budesonid bei Patienten vor, die sich einer KMT unterzogen haben.

Das primäre Ziel der vorgeschlagenen Studie ist die Bestimmung der Wirkungen von Fluconazol und Voriconazol auf den Tiefst- (Cmin) und Höchstwert (Cmax) von Budesonid bei Patienten, die sich einer KMT unterzogen haben und eine GI-GVHD haben.

Die primären Endpunkte sind Cmin und Cmax von Budesonid. Zu den sekundären Endpunkten gehört die Cmin von Voriconazol.

Ziele:

Die vorgeschlagene Studie soll die Wirkungen von Fluconazol und Voriconazol auf Cmin und Cmax von Budesonid bestimmen.

Teilnahmeberechtigung:

Erwachsene und pädiatrische Patienten (älter als oder gleich 13 Jahre und größer als oder gleich 49 kg), die bei einem NCI- oder NHLBI-Protokoll registriert sind und sich einer Knochenmark-, Nabelschnur-, Haplo-Nabelschnur- oder peripheren Blutstammzelltransplantation unterzogen haben die eine vom medizinischen Team festgestellte GI-GVHD haben und die eine Behandlung mit Budesonid benötigen und Kandidaten für eine antimykotische Therapie sind, sind für diese Studie geeignet.

Design:

Jeder Proband dient als seine eigene Kontrolle, um die Schwankungen in der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von oralem Budesonid zu minimieren, die von Proband zu Proband aufgrund genetischer, anatomischer oder anderer nicht identifizierter Unterschiede auftreten können. Beispielsweise könnten genetische Polymorphismen von CYP2C19, das maßgeblich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist, die Ergebnisse der Studie anderweitig beeinflussen (d. h. Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern können höhere Voriconazol-Serumkonzentrationen auftreten, was zu einer stärkeren CYP3A4-Hemmung und einer höheren Budesonid-Exposition führen könnte). Zudem wird das längsschnittliche Kohortendesign dieser Studie die gestellten Forschungsfragen mit weniger Forschungsthemen beantworten können. Forschungssubjekte werden in eine von drei Kohorten aufgenommen, abhängig von der Antimykotika-Prophylaxe (oder deren Fehlen), die das Subjekt bei Studieneintritt erhält, und der Präferenz des medizinischen Teams für eine fortgesetzte Antimykotika-Abdeckung nach Beginn der Behandlung mit Budesonid und systemischen Kortikosteroiden. Probanden, die derzeit keine Antimykotika-Prophylaxe erhalten oder die zu Studienbeginn Fluconazol erhalten, können in Kohorte 1 aufgenommen werden. Probanden in Kohorte 2 und 3 erhalten Voriconazol bzw. Fluconazol bei Studieneintritt. In Kohorte 1 beenden die Probanden, falls zutreffend, Fluconazol am Tag -1 und können mit Micafungin am Tag 0 beginnen, was während der Zeit ohne Azolprophylaxe fortgesetzt wird, wenn der Proband systemische Kortikosteroide erhält (und eine Antimykotikum-Prophylaxe als notwendig erachtet wird). Voriconazol wird am Abend von Tag 7 begonnen. In den Kohorten 2 und 3 werden Fluconazol und Voriconazol an Tag 7 abgesetzt und Micafungin wird während der Zeit ohne Azol-Prophylaxe hinzugefügt, wenn der Patient systemische Kortikosteroide erhält (und eine Antimykotikum-Prophylaxe als notwendig erachtet wird). In allen drei Kohorten werden Cmin und Cmax von Budesonid sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer gleichzeitigen Fluconazol- oder Voriconazol-Therapie gemessen. Zwischen den Interventionen wird ein Intervall von mindestens sieben Tagen eingehalten, damit vor der Messung der Budesonid-Serumkonzentrationen ein Gleichgewichtszustand erreicht werden kann. Es gibt keine Literatur zur Wechselwirkung zwischen oralem Budesonid und Micafungin, aber pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Micafungin ein geringes Potenzial hat, Arzneimittelwechselwirkungen durch Hemmung von CYP3A4 zu verursachen, und daher wird angenommen, dass Micafungin die Cmin oder Cmax von nicht signifikant beeinflusst Budesonid in dieser Studie.