Evaluering av Budesonid og hvordan det interagerer med soppdrepende legemidler hos personer med gastrointestinal graft-versus-host-sykdom

Bakgrunn:

Mage-tarmkanalen (GI) er ofte påvirket av akutt graft-versus-host-sykdom (aGVHD) og kronisk GVHD (cGVHD) hos pasienter som har gjennomgått blod- eller margstamcelletransplantasjon (BMT). Til å begynne med behandles pasienter med systemiske kortikosteroider, som gir komplette responsrater hos 35 prosent. Selv om korte kurer med steroider foretrekkes for å minimere bivirkninger, krever mange pasienter systemisk behandling kronisk siden GI GVHD kan ha en negativ innvirkning på livskvalitet og ernæringsstatus. Et alternativ for å minimere systemisk steroideksponering er ved ikke-absorberbare kortikosteroider som virker lokalt på GI-kanalen.

Budesonide (Entocort EC, AstraZeneca, Wilmington, DE) er et FDA-godkjent oralt topikalt kortikosteroid for behandling av mild til moderat aktiv Crohns sykdom som involverer ileum og/eller ascendensende tykktarm, og for vedlikehold av klinisk remisjon av mild til moderat Crohns sykdom som involverer ileum og/eller colon ascendens i opptil 3 måneder. Den har et høyt forhold mellom lokal-til-systemisk aktivitet med minimalt aktive metabolitter, og gjennomgår omfattende first-pass metabolisme. Siden både intestinal GVHD og Crohns sykdom ser ut til å dele en lignende patogen bakgrunn, har budesonid blitt brukt i BMT-settingen for GI GVHD, vanligvis i kombinasjon med systemiske kortikosteroider (f. metylprednisolon) for å forbedre den kliniske responsen og muliggjøre raskere nedtrapping av systemiske kortikosteroiddoser.

First-pass metabolisme medieres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP450) enzymsystemet. Leveren er hovedstedet for CYP450-mediert metabolisme, men enterocyttene i tarmepitelet er også et viktig sted for legemiddelmetabolisme. Budesonid gjennomgår betydelig metabolisme av CYP-enzymer med betydelig first-pass metabolisme. Potensialet for større systemisk tilgjengelighet av oralt administrert budesonid eksisterer når det gis samtidig med triazol soppdrepende midler, som vanligvis er foreskrevet for profylakse eller behandling av soppinfeksjoner etter transplantasjon. Flukonazol og vorikonazol er henholdsvis moderate og sterke hemmere av CYP3A4, og budesonid er et CYP3A4-substrat. Hemming av CYP3A4 kan svekke metabolismen av budesonid, noe som resulterer i systemiske konsentrasjoner av budesonid og påfølgende bivirkninger som hyperglykemi. Hvis tilstedeværelsen av flukonazol eller vorikonazol svekker budesonids metabolisme, kan dosejustering av budesonid være nødvendig.

Det er ingen prospektive studier som evaluerer effekten av flukonazol eller vorikonazol på budesonids farmakokinetikk hos pasienter som har gjennomgått BMT.

Hovedmålet med den foreslåtte studien er å bestemme effekten av flukonazol og vorikonazol på bunnen (Cmin) og toppen (Cmax) av budesonid hos pasienter som har gjennomgått BMT og som har GI GVHD.

De primære endepunktene er Cmin og Cmax for budesonid. Sekundære endepunkter inkluderer Cmin for voriconazol.

Mål:

Den foreslåtte studien søker å bestemme effekten av flukonazol og vorikonazol på Cmin og Cmax for budesonid.

Kvalifisering:

Voksne og pediatriske forsøkspersoner (over eller lik 13 år og større enn eller lik 49 kg) som er registrert i en NCI- eller NHLBI-protokoll som har gjennomgått en benmarg-, lednings-, haplo-cord- eller perifer blodstamcelletransplantasjon som har GI GVHD som bestemt av det medisinske teamet og som trenger behandling med budesonid og er kandidater for soppdrepende terapi er kvalifisert for denne studien.

Design:

Hvert individ vil tjene som hans eller hennes egen kontroll for å minimere variasjonen i absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminering av oral budesonid som kan oppstå fra individ til individ, på grunn av genetiske, anatomiske eller andre uidentifiserte forskjeller. For eksempel kan genetiske polymorfismer av CYP2C19, som er betydelig involvert i vorikonazols metabolisme, ellers påvirke resultatene av studien (dvs. CYP2C19 dårlige metabolisatorer kan oppleve høyere serumkonsentrasjoner av vorikonazol, noe som kan resultere i større CYP3A4-hemming og høyere budesonideksponering). I tillegg vil det longitudinelle kohortdesignet til denne studien kunne svare på forskningsspørsmålene som stilles med færre forskningsobjekter. Forskere vil samles inn i en av tre kohorter avhengig av antifungal profylakse (eller mangel på sådan) forsøkspersonen mottar ved studiestart og preferansen til det medisinske teamet for fortsatt antifungal dekning etter initiering av budesonid og systemiske kortikosteroider. Forsøkspersoner som for øyeblikket ikke får soppdrepende profylakse eller som er på flukonazol ved baseline er kvalifisert for registrering i kohort 1. Forsøkspersoner i kohort 2 og 3 får henholdsvis vorikonazol og flukonazol ved studiestart. I kohort 1, hvis det er aktuelt, vil forsøkspersonene slutte med flukonazol på dag -1, og kan starte med micafungin på dag 0, som vil fortsette gjennom perioden uten azolprofylakse dersom forsøkspersonen er på systemiske kortikosteroider (og antifungal profylakse anses nødvendig). Voriconazole vil bli initiert om kvelden på dag 7. I kohorter 2 og 3 vil flukonazol og vorikonazol seponeres på dag 7, og micafungin vil bli tilsatt i perioden uten azolprofylakse dersom forsøkspersonen er på systemiske kortikosteroider (og antifungal profylakse anses nødvendig). I alle tre kohorter vil en budesonid Cmin og Cmax bli målt både i nærvær og fravær av samtidig behandling med flukonazol eller vorikonazol. Minst et syv dagers intervall vil bli brukt mellom intervensjonene for å tillate steady state å oppstå før måling av budesonidserumkonsentrasjoner. Det finnes ingen litteratur om interaksjonen mellom oral budesonid og micafungin, men farmakokinetiske data tyder på at micafungin har et lavt potensial til å forårsake legemiddelinteraksjoner gjennom hemming av CYP3A4, og derfor antas det at micafungin ikke vil påvirke Cmin eller Cmax av budesonid i denne studien.