再発または難治性の急性骨髄性白血病患者を対象としたカボザンチニブの第I相試験

包含基準:

• 病理学的に再発または難治性の急性骨髄性白血病が確認されている18歳以上の成人、または従来の最前線の化学療法の候補者ではない、または拒否した70歳以上の成人。
• カボザンチニブの開始前に白血球数（WBC）は30,000/mm3未満である必要があります（医学的に登録資格があるが、白血球数（WBC）が30,000/mm3を超える患者は、安定化のためにヒドロキシウレアおよび/または6-メルカプトプリンとの同時治療が許可されます）最大 15 日間の治療のために WBC を使用します。 このような状況では、白血球が 10,000/mm3 を下回ると、ヒドロキシ尿素および/または 6-メルカプトプリンの投与が中止されます)。
• 被験者は登録前 7 日以内に次のような検査値を持っています。
• ビリルビン ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN)。 既知のギルバート病患者の場合、ビリルビン ≤ 3.0 mg/dL
• 血清アルブミン ≥ 2.8 g/dl
• 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN またはクレアチニン クリアランス (CrCl) ≥ 50 mL/min。 クレアチニン クリアランスの推定には、Cockcroft と Gault の式を使用する必要があります。
• 男性: CrCl (mL/min) = (140 - 年齢) × 体重 (kg) / (血清クレアチニン × 72)
• 女性: 上記の結果に 0.85 を掛けます。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0 × ULN
• リパーゼ < 2.0 x 正常値の上限であり、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない
• 尿タンパク質/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1
• 血清リン > 2.5、カルシウム > 8.4、マグネシウム > 1.3、カリウム > 3.3。 電解質の補充はこれらの値に達するまで許容されます。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 1。
• MUGA スキャンまたは心エコー図で測定した LVEF が 50% 以上である必要があります
• 患者または適切な指定者は、インフォームドコンセントを提供できなければなりません。
• 性的に活発な被験者（男性および女性）は、たとえ経口であっても、治験期間中および治験薬の最後の投与後4か月間、医学的に認められたバリア避妊法（男性または女性用コンドームなど）を使用することに同意しなければなりません。避妊薬も使用されます。 生殖能力のあるすべての被験者は、治験期間中および治験薬の最後の投与後 4 か月間、バリア法と 2 番目の避妊法の両方を使用することに同意しなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠検査で陰性でなければなりません。 妊娠の可能性のある女性には、初経を経験しており、避妊手術（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）が成功していない女性、または閉経後ではない女性が含まれます。 閉経後とは、連続 12 か月以上の無月経と定義されます。 注：無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、卵巣抑制、またはその他の可逆的な理由による可能性がある場合、12 か月以上無月経の女性でも妊娠の可能性があると見なされます。

除外基準:

• 急性前骨髄球性白血病の診断
• 他の悪性腫瘍の既往歴のある個人は、以下の場合を除き参加資格がありません。
• 彼らは少なくとも5年間無病であり、その悪性腫瘍の再発リスクが低いと研究者によってみなされている。
• 過去 5 年以内に診断および治療を受けた場合、以下のがんに罹患している: 上皮内子宮頸がん、および皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
• 被験者は、研究要件の遵守を制限する制御不能な併発疾患を患っています。
• 被験者は以前にカボザンチニブによる治療を受けたことがある
• 対象者は治験治療の初回投与から6週間以内に放射性核種治療を受けている
• 被験者は治験治療後14日以内に全身性抗腫瘍療法を受けている[ただし、上記の対象基準に記載された例外を除き、ヒドロキシ尿素または6-メルカプトプリンは登録の1日前までに細胞減少の目的で投与することができる]。
• 被験者は放射線療法を受けています:
• -治験治療の初回投与後3か月以内に胸腔、腹部、または骨盤に転移した患者、進行中の合併症がある患者、または以前の放射線治療からの完全な回復と治癒が見られていない患者
• -治験治療の初回投与後14日以内に骨または脳への転移がある
• 被験者は、治験治療の最初の投与前28日以内に治験薬の投与を受けている。
• 被験者は、脱毛症およびその他の臨床的に重大ではない AE を除く、以前のすべての治療による毒性からベースラインまたは CTCAE ≤ Grade 1 まで回復していません。
• 被験者は、治験治療の初回投与前の7日以内に、非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能不全を併発している。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性の被験者は、治験薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、参加資格がありません。 さらに、これらの人々は骨髄抑制療法で治療されると致死性感染症のリスクが高くなります。
• 被験者は活動性B型肝炎またはC型肝炎と診断されています。
• 対象者は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3または4のうっ血性心不全の現在または病歴、または文書化された拡張期または収縮期機能不全（MUGAスキャンまたは心エコー図で測定したLVEF <50％）の病歴を有している
• 被験者は、スクリーニング時に修正QT間隔（QTc）が500ミリ秒を超えるか、QT延長症候群の病歴がある。
• 被験者は、治験治療の最初の投与前の3ヶ月以内に、小さじ0.5杯を超える赤い血の臨床的に重大な吐血または喀血、または肺出血を示すその他の兆候を起こしている。
• 被験者は空洞を形成する肺病変、または主要血管に隣接するか主要血管を覆う肺病変または腫瘍を患っている。
• 被験者は、治験治療の初回投与前の4週間以内、または化合物もしくは活性代謝物の5半減期のいずれか短い方以内に、小分子キナーゼ阻害剤またはその他の種類の治験薬の投与を受けている。
• 被験者は、スクリーニング時のプロトロンビン時間/国際正規化比(PT/INR)または部分トロンボプラスチン時間(PTT)検査結果が正常値の検査室上限値の1.5倍以上である。
• 対象は、ワルファリンまたはクマジン関連薬などの抗凝固薬、トロンビンまたはFXa阻害薬、および抗血小板薬（例えば、クロピドグレル）による治療用量の併用治療を必要とする。 低用量アスピリン (≤ 81 mg/日)、低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日)、および予防的低分子量ヘパリン (LMWH) の使用は許可されています。 LMWH による抗凝固療法は、セクション 6.2.6 で概説されているように、特定の状況では許可される場合があります。
• 被験者は、最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧 > 140 mm Hg、または拡張期血圧 > 90 mm Hg が持続していると定義されるコントロールされていない高血圧を患っている（血圧はスクリーニング時に管理する必要がある）。
• 被験者は以下の心臓病を患っている：不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、治験治療後6か月以内の脳卒中（TIAまたは他の虚血性事象を含む）の病歴、治験治療後6か月以内の心筋梗塞、血栓塞栓性イベントの病歴-研究治療後6か月以内に抗凝固療法を必要とする患者、または主要な門脈もしくは大静脈の血栓症もしくは閉塞症。 (注: 静脈フィルターを装着した被験者 (例: 大静脈フィルター) はこの研究の対象外です)
• 胃腸疾患、特に穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものには次のようなものがあります。
• 審査時に以下のいずれかに該当する方
• 胃腸粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
• 活動性の消化性潰瘍疾患、
• 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
• 研究治療の最初の投与前6か月以内に以下のいずれか：
• 腹腔瘻の病歴
• 消化管穿孔
• 腸閉塞または胃出口閉塞
• 腹腔内膿瘍。 注: 腹腔内膿瘍が 6 か月以上前に発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に解消していることを確認する必要があります。
• 吸収不良症候群
• -治験治療の初回投与前3か月以内にPEGチューブを留置している患者
• 被験者は以下のような大手術の経歴を持っています:
• 創傷治癒合併症がない場合はカボザンチニブの初回投与後3か月以内、創傷合併症がある場合はカボザンチニブの初回投与後6か月以内の大手術
• 創傷治癒合併症がない場合はカボザンチニブの初回投与後1か月以内、創傷合併症がある場合はカボザンチニブの初回投与後3か月以内の小手術
• さらに、手術からの時間に関係なく、前回の手術による創傷が完全に治癒していることを、カボザンチニブの初回投与の少なくとも28日前に確認する必要があります。
• 被験者はカプセルや錠剤を飲み込むことができません。
• 対象は、強力なCYP3A4誘導剤（例、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート）の慢性的な併用治療を必要とする。
• 対象者は妊娠中または授乳中です。
• 被験者は、研究治療製剤の成分に対して以前に特定されたアレルギーまたは過敏症を持っています。
• -治験薬の初回投与前の7日以内にIV抗生物質療法を必要とする全身性感染症、または他の重篤な感染症を患っている。
• 被験者が研究プロトコールを遵守できないか、または研究者または被指名者に全面的に協力できない