Ensayo de fase I de cabozantinib en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Adultos, de 18 años de edad y mayores, con leucemia mielógena aguda refractaria o en recaída patológicamente confirmada O mayores de 70 años que no son candidatos para la quimioterapia de primera línea convencional o que la rechazan.
• El recuento de glóbulos blancos (WBC) debe ser inferior a 30 000/mm3 antes del inicio de cabozantinib (los pacientes que son médicamente elegibles para la inscripción pero tienen un WBC superior a 30 000/mm3 pueden recibir tratamiento simultáneo con hidroxiurea y/o 6-mercaptopurina para estabilizar WBC por hasta 15 días de terapia. En estas situaciones, la hidroxiurea y/o la 6-mercaptopurina se suspenderán una vez que los leucocitos estén por debajo de 10 000/mm3)
• El sujeto tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la inscripción:
• Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:
• Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72)
• Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN
• Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1
• Fósforo sérico >2,5, calcio >8,4, magnesio >1,3 y potasio >3,3. Se permite que la reposición de electrolitos alcance estos valores.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• La FEVI debe ser igual o superior al 50 %, medida mediante exploración MUGA o ecocardiograma
• Los pacientes, o la persona designada apropiada, deben poder dar su consentimiento informado.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas no son elegibles a menos que:
• Han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia de esa malignidad.
• Tiene los siguientes cánceres si se le diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con cabozantinib
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido terapia antineoplásica sistémica dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del estudio, [sin embargo, se puede administrar hidroxiurea o 6-mercaptopurina con fines de citorreducción hasta un día antes de la inscripción, con las excepciones mencionadas anteriormente en los criterios de inclusión].
• El sujeto ha recibido radioterapia:
• a la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o tiene complicaciones en curso o no se ha recuperado ni curado completamente de la radioterapia previa
• metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE ≤ Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos.
• El sujeto tiene hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos que son VIH positivos en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con el fármaco del estudio. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• El sujeto tiene un diagnóstico de hepatitis B o C activa.
• El sujeto tiene un historial o actual de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o cualquier historial de disfunción diastólica o sistólica documentada (FEVI <50 %, según lo medido por exploración MUGA o ecocardiograma)
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido (QTc) >500 ms en la selección o tiene antecedentes de síndrome de QT prolongado.
• El sujeto ha tenido hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o una lesión pulmonar o tumor colindante o que encierra un vaso sanguíneo importante.
• El sujeto ha recibido inhibidores de la cinasa de molécula pequeña o cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o 5 semividas del compuesto o metabolito activo, lo que sea más corto.
• El sujeto tiene resultados de prueba de tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) en la selección ≥1,5 veces el límite superior normal del laboratorio.
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con cumadina, trombina o inhibidores de FXa y agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica. La anticoagulación terapéutica con HBPM puede permitirse en determinadas circunstancias, tal como se describe en la sección 6.2.6.
• El sujeto tiene hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo (la PA debe controlarse en la selección).
• El sujeto tiene las siguientes afecciones cardíacas: angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, antecedentes de accidente cerebrovascular (incluido AIT u otro evento isquémico) dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio, antecedentes de eventos tromboembólicos que requieren anticoagulación terapéutica dentro de los 6 meses del tratamiento del estudio o trombosis u oclusión de la vena porta principal o la vena cava. (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)
• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:
• Cualquiera de los siguientes en el momento de la selección
• tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
• úlcera péptica activa,
• enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
• antecedentes de fístula abdominal
• perforación gastrointestinal
• obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
• absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.
• Síndrome de malabsorción
• Colocación de la sonda PEG en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio
• El sujeto tiene antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:
• Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
• Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
• Además, se debe confirmar la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El sujeto no puede tragar cápsulas o tabletas.
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan).
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.