Fáze I studie kabozantinibu u pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí ve věku 18 let a starší s patologicky potvrzenou, relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií NEBO ti ve věku 70 let a starší, kteří nejsou kandidáty na konvenční chemoterapii první linie nebo ji odmítají.
• Počet bílých krvinek (WBC) by měl být před zahájením léčby cabozantinibem nižší než 30 000/mm3 (Pacientům, kteří jsou jinak z lékařského hlediska způsobilí pro zařazení, ale mají WBC vyšší než 30 000/mm3, je povolena současná léčba hydroxyureou a/nebo 6-merkaptopurinem ke stabilizaci WBC po dobu až 15 dnů terapie. V těchto situacích se hydroxymočovina a/nebo 6-merkaptopurin vysadí, jakmile bude WBC nižší než 10 000/mm3)
• Subjekt má následující laboratorní hodnoty do 7 dnů před zápisem:
• Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). U subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:
• Muži: CrCl (ml/min) = (140 – věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72)
• Žena: Vynásobte výsledek 0,85
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipáza < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1
• Fosfor v séru > 2,5, vápník > 8,4, hořčík > 1,3 a draslík > 3,3. Doplňování elektrolytu může dosáhnout těchto hodnot.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• LVEF musí být rovna nebo větší než 50 %, měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem
• Pacienti nebo příslušný zmocněnec musí být schopni poskytnout informovaný souhlas.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka: Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie
• Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou nezpůsobilí, pokud:
• Byli bez onemocnění po dobu nejméně 5 let a zkoušející se domnívají, že mají nízké riziko recidivy tohoto zhoubného nádoru
• Mít následující rakoviny, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění, které by omezovalo shodu s požadavky studie.
• Subjekt měl předchozí léčbu cabozantinibem
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt dostal systémovou antineoplastickou terapii do 14 dnů od studijní léčby [Nicméně hydroxymočovinu nebo 6-merkaptopurin lze podat pro účely cytoredukce až jeden den před zařazením, s výjimkami uvedenými výše v kritériích pro zařazení].
• Subjekt podstoupil radiační terapii:
• do hrudní dutiny, břicha nebo pánve do 3 měsíců od první dávky hodnocené léčby nebo má přetrvávající komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení po předchozí radioterapii
• do kostních nebo mozkových metastáz do 14 dnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt dostal jakoukoli zkoumanou látku během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.
• Subjekt má souběžnou nekompenzovanou hypotyreózu nebo dysfunkci štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Jedinci, kteří jsou HIV pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovaným lékem. Kromě toho jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Subjekt má diagnózu aktivní hepatitidy B nebo C.
• Subjekt má současnou nebo anamnézu městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo jakoukoli anamnézu zdokumentované diastolické nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %, měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem)
• Subjekt má při screeningu opravený QT interval (QTc) >500 ms nebo má v anamnéze syndrom dlouhého QT.
• Subjekt měl klinicky významnou hematemezu nebo hemoptýzu > 0,5 čajové lžičky červené krve nebo jiné příznaky indikující plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má kavitující plicní léze (léze) nebo plicní léze nebo nádor přiléhající nebo obklopující hlavní krevní cévu.
• Subjekt dostal inhibitory malomolekulární kinázy nebo jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo 5 poločasů sloučeniny nebo aktivního metabolitu, podle toho, co je kratší.
• Subjekt má výsledky testu protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) při screeningu ≥1,5 x laboratorní horní hranice normálu.
• Subjekt vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná coumadinu, trombin nebo inhibitory FXa a antiagregační činidla (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH). Terapeutická antikoagulace pomocí LMWH může být povolena za určitých okolností, jak je uvedeno v části 6.2.6.
• Subjekt má nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako trvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě (TK musí být kontrolován při screeningu).
• Subjekt má následující srdeční onemocnění: nestabilní angina pectoris, klinicky významné srdeční arytmie, anamnéza cévní mozkové příhody (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody) do 6 měsíců od studijní léčby, infarkt myokardu do 6 měsíců od studijní léčby, tromboembolická příhoda v anamnéze vyžadující terapeutickou antikoagulaci do 6 měsíců od studijní léčby nebo trombóza nebo okluze hlavní portální žíly nebo duté žíly. (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)
• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:
• Kterákoli z následujících v době promítání
• intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
• aktivní peptický vřed,
• zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:
• anamnéza břišní píštěle
• gastrointestinální perforace
• střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
• intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil před více než 6 měsíci.
• Malabsorpční syndrom
• Umístění PEG zkumavky do 3 měsíců před první dávkou studijní terapie
• Subjekt má v anamnéze velkou operaci takto:
• Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
• Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
• Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Subjekt není schopen spolknout kapsle nebo tablety.
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná).
• Subjekt je těhotná nebo kojí.
• Subjekt má dříve identifikovanou alergii nebo přecitlivělost na složky formulace studijní léčby.
• Subjekt má systémovou infekci vyžadující IV antibiotickou terapii během 7 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jinou závažnou infekci.
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou