Ensaio Fase I de Cabozantinibe em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• Adultos com 18 anos de idade ou mais, com leucemia mielóide aguda patologicamente confirmada, recidivante ou refratária OU aqueles com 70 anos ou mais que não são candidatos ou recusam a quimioterapia convencional de primeira linha.
• A contagem de glóbulos brancos (WBC) deve ser inferior a 30.000/mm3 antes do início do cabozantinibe (pacientes que são clinicamente elegíveis para inscrição, mas têm um WBC acima de 30.000/mm3 podem receber tratamento concomitante com hidroxiureia e/ou 6-mercaptopurina para estabilizar o WBC por até 15 dias de terapia. Nessas situações, a hidroxiureia e/ou 6-mercaptopurina serão descontinuadas assim que o WBC estiver abaixo de 10.000/mm3)
• O sujeito tem valores laboratoriais como segue dentro de 7 dias antes da inscrição:
• Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:
• Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72)
• Feminino: Multiplique o resultado acima por 0,85
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN
• Lipase < 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1
• Fósforo sérico >2,5, cálcio > 8,4, magnésio >1,3 e potássio >3,3. A reposição de eletrólitos pode atingir esses valores.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• A FEVE deve ser igual ou superior a 50%, medida por MUGA ou ecocardiograma
• Os pacientes, ou pessoas designadas, devem ser capazes de fornecer consentimento informado.
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos de contracepção de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorreia ≥ 12 meses consecutivos. Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Indivíduos com histórico de outras doenças malignas são inelegíveis, a menos que:
• Eles estão livres de doença há pelo menos 5 anos e são considerados pelo investigador como de baixo risco para recorrência dessa malignidade
• Tiver os seguintes tipos de câncer, se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• O sujeito tem doença intercorrente descontrolada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• O sujeito teve tratamento anterior com cabozantinib
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu terapia antineoplásica sistêmica dentro de 14 dias após o tratamento do estudo, [No entanto, hidroxiureia ou 6-mercaptopurina podem ser administrados para fins de citorredução até um dia antes da inscrição, com as exceções mencionadas acima nos critérios de inclusão].
• O sujeito recebeu radioterapia:
• para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 3 meses após a primeira dose do tratamento do estudo ou tem complicações contínuas ou está sem recuperação completa e cura da radioterapia anterior
• para metástase óssea ou cerebral dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE ≤ Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos.
• O sujeito tem hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos que são HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o medicamento do estudo. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• O sujeito carrega um diagnóstico de hepatite B ou C ativa.
• O indivíduo tem uma história atual ou história de insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe 3 ou 4, ou qualquer história de disfunção diastólica ou sistólica documentada (LVEF <50%, conforme medido por varredura MUGA ou ecocardiograma)
• O indivíduo tem um intervalo QT corrigido (QTc) > 500 ms na triagem ou tem um histórico de síndrome do QT longo.
• O sujeito teve hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O indivíduo tem lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou uma lesão pulmonar ou tumor adjacente ou envolvendo um grande vaso sanguíneo.
• O sujeito recebeu inibidores de quinase molecular pequena ou qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou 5 meias-vidas do composto ou metabólito ativo, o que for mais curto.
• O sujeito tem resultados de teste de tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT/INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) na triagem ≥1,5 x o limite superior normal do laboratório.
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes, como varfarina ou agentes relacionados à coumadina, trombina ou inibidores de FXa e agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (≤ 81 mg/dia), varfarina em dose baixa (≤ 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas. A anticoagulação terapêutica com LMWHs pode ser permitida em certas circunstâncias, conforme descrito na seção 6.2.6.
• O sujeito tem hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 140 mm Hg sistólica, ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal (PA deve ser controlada na triagem).
• O sujeito tem as seguintes condições cardíacas: angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas, história de acidente vascular cerebral (incluindo AIT ou outro evento isquêmico) dentro de 6 meses após o tratamento do estudo, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o tratamento do estudo, história de evento tromboembólico requerendo anticoagulação terapêutica dentro de 6 meses do tratamento do estudo ou veia porta principal ou trombose ou oclusão da veia cava. (Nota: indivíduos com filtro venoso (ex. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)
• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:
• Qualquer um dos seguintes no momento da triagem
• tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa GI
• úlcera péptica ativa,
• doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:
• história de fístula abdominal
• perfuração gastrointestinal
• obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
• abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido há mais de 6 meses.
• Síndrome de má absorção
• Colocação do tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo
• O sujeito tem histórico de cirurgia de grande porte como segue:
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
• Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
• Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O sujeito não consegue engolir cápsulas ou comprimidos.
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João).
• O sujeito está grávida ou amamentando.
• O sujeito tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de tratamento do estudo.
• O sujeito tem infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada