Phase-I-Studie mit Cabozantinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Erwachsene ab 18 Jahren mit pathologisch bestätigter, rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie ODER Personen ab 70 Jahren, die für eine konventionelle Chemotherapie an vorderster Front nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.
• Die Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) sollte vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib unter 30.000/mm3 liegen. (Patienten, die ansonsten aus medizinischen Gründen für die Aufnahme geeignet sind, aber eine Leukozytenzahl über 30.000/mm3 haben, dürfen zur Stabilisierung gleichzeitig mit Hydroxyharnstoff und/oder 6-Mercaptopurin behandelt werden die WBC für bis zu 15 Therapietage. In diesen Situationen wird Hydroxyharnstoff und/oder 6-Mercaptopurin abgesetzt, sobald der Leukozytenwert unter 10.000/mm3 liegt.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung folgende Laborwerte:
• Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Cockcroft- und Gault-Gleichung verwendet werden:
• Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × Gewicht (kg) / (Serumkreatinin × 72)
• Weiblich: Das obige Ergebnis mit 0,85 multiplizieren
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipase < 2,0 x der Obergrenze des Normalwerts und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1
• Serumphosphat > ​​2,5, Kalzium > 8,4, Magnesium > 1,3 und Kalium > 3,3. Die Elektrolytauffüllung darf diese Werte erreichen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Der LVEF muss mindestens 50 % betragen, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm
• Patienten oder entsprechende Beauftragte müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e), auch oraler, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) anzuwenden Es werden auch Verhütungsmittel eingesetzt. Alle Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Zu den Frauen im gebärfähigen Alter zählen Frauen, die eine Menarche hatten und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder sich nicht in der Postmenopause befinden. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate. Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer akuten Promyelozytären Leukämie
• Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn:
• Sie sind seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und nach Einschätzung des Prüfarztes besteht bei ihnen ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung
• Sie haben die folgenden Krebsarten, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Der Proband leidet an einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Der Proband hatte zuvor eine Behandlung mit Cabozantinib
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen nach der Studienbehandlung eine systemische antineoplastische Therapie erhalten. [Hydroxyharnstoff oder 6-Mercaptopurin können jedoch bis zu einem Tag vor der Einschreibung zum Zwecke der Zytoreduktion verabreicht werden, mit den oben in den Einschlusskriterien genannten Ausnahmen].
• Der Proband hat eine Strahlentherapie erhalten:
• innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung in die Brusthöhle, den Bauch oder das Becken eingedrungen ist oder anhaltende Komplikationen aufweist oder sich von einer vorherigen Strahlentherapie nicht vollständig erholt und geheilt hat
• innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung zu Knochen- oder Hirnmetastasen führen
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten.
• Der Proband hat sich aufgrund der Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten Nebenwirkungen nicht auf den Ausgangswert oder CTCAE ≤ Grad 1 erholt.
• Der Proband leidet innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung gleichzeitig an einer unkompensierten Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung.
• Personen, die HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer das Knochenmark unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Der Proband trägt die Diagnose einer aktiven Hepatitis B oder C.
• Der Patient hat eine aktuelle oder frühere Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA) oder eine dokumentierte diastolische oder systolische Dysfunktion in der Vorgeschichte (LVEF < 50 %, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm).
• Der Proband hat zum Zeitpunkt des Screenings ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) von > 500 ms oder hat in der Vergangenheit ein langes QT-Syndrom.
• Der Proband hatte innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine klinisch signifikante Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen.
• Das Subjekt hat eine oder mehrere kavitierende Lungenläsionen oder eine Lungenläsion oder einen Tumor, der an ein großes Blutgefäß angrenzt oder dieses umhüllt.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung oder des aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, niedermolekulare Kinaseinhibitoren oder eine andere Art von Prüfpräparat erhalten.
• Die Probanden haben beim Screening Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT)-Testergebnisse von ≥1,5 x der Laborobergrenze des Normalwerts.
• Der Patient benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Coumadin-verwandten Wirkstoffen, Thrombin- oder FXa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind zulässig. Eine therapeutische Antikoagulation mit NMH kann unter bestimmten Umständen zulässig sein, wie in Abschnitt 6.2.6 beschrieben.
• Der Proband hat eine unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung (der Blutdruck muss beim Screening kontrolliert werden).
• Der Proband hat die folgenden Herzerkrankungen: Instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall (einschließlich TIA oder anderes ischämisches Ereignis) in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung, thromboembolisches Ereignis in der Vorgeschichte eine therapeutische Antikoagulation innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung oder eine Thrombose oder einen Verschluss der Hauptportalvene oder der Hohlvene erfordert. (Hinweis: Probanden mit einem Venenfilter (z.B. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet.
• Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:
• Eines der folgenden Dinge zum Zeitpunkt der Vorführung
• Intraabdominaler Tumor/Metastasen, die in die Magen-Darm-Schleimhaut eindringen
• aktive Magengeschwürerkrankung,
• entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:
• Vorgeschichte einer Bauchfistel
• Magen-Darm-Perforation
• Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
• intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn der Abszess mehr als 6 Monate zurückliegt.
• Malabsorptionssyndrom
• Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie
• Das Subjekt hat in der Vergangenheit folgende größere chirurgische Eingriffe hinter sich:
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen auftraten, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen auftraten
• Kleinere Operation innerhalb eines Monats nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen auftraten, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen auftraten
• Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorherigen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Cabozantinib-Dosis bestätigt werden, unabhängig von der Zeit nach der Operation
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
• Der Patient erfordert eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut).
• Die Testperson ist schwanger oder stillt.
• Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierung.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion.
• Der Proband ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren