Badanie fazy I kabozantynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli w wieku 18 lat i starsi z patologicznie potwierdzoną, nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową LUB osoby w wieku 70 lat i starsze, które nie kwalifikują się do konwencjonalnej chemioterapii pierwszej linii lub odmawiają jej takiej terapii.
• Liczba białych krwinek (WBC) powinna być niższa niż 30 000/mm3 przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem (Pacjenci, którzy z innych względów medycznych kwalifikują się do włączenia, ale mają WBC powyżej 30 000/mm3, mogą stosować jednoczesne leczenie hydroksymocznikiem i/lub 6-merkaptopuryną w celu ustabilizowania leukocytów przez okres do 15 dni terapii. W takich sytuacjach podawanie hydroksymocznika i/lub 6-merkaptopuryny zostanie przerwane, gdy WBC spadnie poniżej 10 000/mm3)
• Pacjent ma następujące wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni przed włączeniem:
• Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl
• Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:
• Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina w surowicy × 72)
• Kobieta: pomnóż powyższy wynik przez 0,85
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × GGN
• Lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1
• Fosfor w surowicy >2,5, wapń >8,4, magnez >1,3 i potas >3,3. Uzupełnienie elektrolitów może osiągnąć te wartości.
• Stan wydajności ECOG 0-1.
• LVEF musi być równa lub większa niż 50%, jak zmierzono za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu
• Pacjenci lub odpowiednia osoba wyznaczona muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki trwający ≥ 12 kolejnych miesięcy. Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.

Kryteria wyłączenia:

• Diagnostyka ostrej białaczki promielocytowej
• Osoby z historią innych nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, chyba że:
• Byli wolni od choroby przez co najmniej 5 lat i badacz uważa, że ​​są w grupie niskiego ryzyka nawrotu tego nowotworu
• Mają następujące nowotwory, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Podmiot cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która ogranicza zgodność z wymaganiami badania.
• Pacjent był wcześniej leczony kabozantynibem
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni leczenia w ramach badania [Jednakże hydroksymocznik lub 6-merkaptopurynę można podawać w celu cytoredukcji do jednego dnia przed włączeniem, z wyjątkami podanymi powyżej w kryteriach włączenia].
• Pacjent otrzymał radioterapię:
• do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
• do kości lub mózgu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnik otrzymał dowolny badany środek w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent nie wrócił do stanu początkowego lub stopnia 1. wg CTCAE po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjent ma współistniejącą niewyrównaną niedoczynność tarczycy lub dysfunkcję tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanym lekiem. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczone terapią hamującą czynność szpiku.
• Tester ma zdiagnozowane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
• Pacjent ma obecnie lub w przeszłości zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub jakąkolwiek udokumentowaną dysfunkcję rozkurczową lub skurczową (LVEF <50%, mierzoną za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu)
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT (QTc) >500 ms podczas badania przesiewowego lub ma zespół długiego QT w wywiadzie.
• Pacjent miał klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki krwinek czerwonych lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Podmiot ma kawitujące zmiany w płucach lub zmiany w płucach lub guz przylegający do głównego naczynia krwionośnego lub otaczający go.
• Uczestnik otrzymał drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy lub jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub 5 okresów półtrwania związku lub aktywnego metabolitu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• U pacjenta wyniki testu czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR) lub czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) podczas badania przesiewowego są ≥1,5 x górna granica normy laboratoryjnej.
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne kumadynie, inhibitory trombiny lub FXa i środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (≤1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe LMWH może być dozwolone w pewnych okolicznościach, jak opisano w części 6.2.6.
• Pacjent ma niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego (ciśnienie musi być kontrolowane podczas badań przesiewowych).
• Uczestnik cierpi na następujące choroby serca: niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, udar mózgu (w tym TIA lub inny incydent niedokrwienny) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy leczenia w ramach badania, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy leczenia w ramach badania, zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie wymagających terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy od podania badanego leku lub zakrzepicy lub niedrożności głównej żyły wrotnej lub żyły głównej. (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)
• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:
• Którekolwiek z poniższych w czasie badania przesiewowego
• guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
• czynna choroba wrzodowa,
• nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
• którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:
• historia przetoki brzusznej
• perforacja przewodu pokarmowego
• niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
• ropień wewnątrzbrzuszny. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy temu.
• Zespół złego wchłaniania
• Umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii
• Tester ma historię poważnej operacji w następujący sposób:
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
• Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
• Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Podmiot nie jest w stanie połykać kapsułek ani tabletek.
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i dziurawcem).
• Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią.
• Pacjent ma wcześniej zidentyfikowaną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku.
• Pacjent ma ogólnoustrojową infekcję wymagającą antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 7 dni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku lub inną ciężką infekcję.
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą