Испытание фазы I кабозантиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Взрослые в возрасте 18 лет и старше с патологически подтвержденным, рецидивирующим или рефрактерным острым миелогенным лейкозом ИЛИ лица в возрасте 70 лет и старше, которые не являются кандидатами на традиционную химиотерапию первой линии или отказываются от нее.
• Количество лейкоцитов (лейкоцитов) должно быть ниже 30 000/мкл до начала лечения кабозантинибом (пациенты, которые по другим медицинским показаниям подходят для включения в исследование, но имеют лейкоциты выше 30 000/мкл, могут одновременно принимать гидроксимочевину и/или 6-меркаптопурин для стабилизации WBC до 15 дней терапии. В этих ситуациях прием гидроксимочевины и/или 6-меркаптопурина будет прекращен, как только количество лейкоцитов станет ниже 10 000/мм3.
• Субъект имеет следующие лабораторные показатели в течение 7 дней до регистрации:
• Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:
• Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (креатинин сыворотки × 72)
• Женщина: умножьте вышеприведенный результат на 0,85.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН
• Липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1
• Фосфор сыворотки >2,5, кальций >8,4, магний >1,3 и калий >3,3. Пополнение запаса электролита допускается для достижения этих значений.
• Статус производительности ECOG 0-1.
• ФВ ЛЖ должна быть равна или больше 50%, измеренная с помощью сканирования MUGA или эхокардиограммы.
• Пациенты или соответствующие уполномоченные лица должны иметь возможность дать информированное согласие.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев подряд. Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
• Лица с историей других злокачественных новообразований не имеют права, если:
• Они были здоровы в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
• Наличие следующих видов рака, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• У субъекта неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования.
• Субъект ранее лечился кабозантинибом
• Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект получал системную противоопухолевую терапию в течение 14 дней после исследуемого лечения [Однако гидроксимочевина или 6-меркаптопурин могут быть назначены для целей циторедукции не позднее, чем за один день до включения, за исключениями, указанными выше в критериях включения].
• Субъект получил лучевую терапию:
• в грудную полость, брюшную полость или таз в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого лечения или с текущими осложнениями или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
• к метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Субъект получил какой-либо исследуемый агент в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, кроме алопеции и других неклинически значимых НЯ.
• Субъект имеет сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункцию щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с положительным ВИЧ-статусом, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемым препаратом. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• У субъекта диагностирован активный гепатит B или C.
• Субъект имеет текущую или историю застойной сердечной недостаточности класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или любую документированную диастолическую или систолическую дисфункцию в анамнезе (ФВ ЛЖ <50%, по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы)
• Субъект имеет скорректированный интервал QT (QTc)> 500 мс при скрининге или имеет в анамнезе синдром удлиненного интервала QT.
• У субъекта была клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки красной крови или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта кавитационное поражение легких или поражение легких или опухоль, примыкающая к крупному кровеносному сосуду или покрывающая его.
• Субъект получал ингибиторы низкомолекулярных киназ или любой другой тип исследуемого агента в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения соединения или активного метаболита, в зависимости от того, что короче.
• Результаты теста на протромбиновое время/международное нормализованное отношение (PT/INR) или частичное тромбопластиновое время (PTT) у субъекта при скрининге ≥1,5 x верхний лабораторный предел нормы.
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные кумадину средства, ингибиторы тромбина или FXa и антитромбоцитарные средства (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤1 мг/день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ). Терапевтическая антикоагулянтная терапия НМГ может быть разрешена при определенных обстоятельствах, как указано в разделе 6.2.6.
• У субъекта имеется неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение (при скрининге необходимо контролировать АД).
• У субъекта имеются следующие сердечные заболевания: нестабильная стенокардия, клинически значимые сердечные аритмии, инсульт в анамнезе (включая ТИА или другое ишемическое событие) в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала лечения, тромбоэмболия в анамнезе. требующие терапевтической антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев после начала лечения или тромбоз или окклюзия главной воротной или полой вены. (Примечание: субъекты с венозным фильтром (т.е. кава-фильтр) не подходят для данного исследования)
• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:
• Любое из следующего во время скрининга
• внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
• активная язвенная болезнь,
• воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:
• история свищей брюшной полости
• перфорация желудочно-кишечного тракта
• кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
• внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад.
• Синдром мальабсорбции
• Установка зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии
• Субъект в анамнезе перенес следующую серьезную операцию:
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
• Малая хирургия в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
• Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего после операции.
• Субъект не может глотать капсулы или таблетки.
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем).
• Субъект беременна или кормит грудью.
• Субъект имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Субъект имеет системную инфекцию, требующую внутривенной антибактериальной терапии в течение 7 дней, предшествующих первой дозе исследуемого препарата, или другую тяжелую инфекцию.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.