Essai de phase I du cabozantinib chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Adultes de 18 ans et plus atteints de leucémie myéloïde aiguë pathologiquement confirmée, en rechute ou réfractaire OU personnes de 70 ans et plus qui ne sont pas candidates à la chimiothérapie conventionnelle de première ligne ou qui la refusent.
• Le nombre de globules blancs (WBC) doit être inférieur à 30 000/mm3 avant le début du cabozantinib (les patients qui sont par ailleurs médicalement éligibles à l'inscription mais qui ont un WBC supérieur à 30 000/mm3 peuvent recevoir un traitement concomitant avec de l'hydroxyurée et/ou de la 6-mercaptopurine pour stabiliser le WBC jusqu'à 15 jours de traitement. Dans ces situations, l'hydroxyurée et/ou la 6-mercaptopurine seront interrompues une fois que le nombre de globules blancs sera inférieur à 10 000/mm3)
• Le sujet a des valeurs de laboratoire comme suit dans les 7 jours précédant l'inscription :
• Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :
• Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72)
• Femme : Multipliez le résultat ci-dessus par 0,85
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN
• Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1
• Phosphore sérique > 2,5, calcium > 8,4, magnésium > 1,3 et potassium > 3,3. La réplétion électrolytique est autorisée à atteindre ces valeurs.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• La FEVG doit être égale ou supérieure à 50 %, telle que mesurée par MUGA scan ou échocardiogramme
• Les patients, ou la personne désignée appropriée, doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont administrés par voie orale. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La post-ménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs. Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire
• Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes ne sont pas éligibles à moins que :
• Ils sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérés par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne
• Avoir les cancers suivants s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Le sujet a déjà reçu un traitement par cabozantinib
• Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement antinéoplasique systémique dans les 14 jours suivant le traitement de l'étude [Cependant, l'hydroxyurée ou la 6-mercaptopurine peuvent être administrées à des fins de cytoréduction jusqu'à un jour avant l'inscription, avec les exceptions indiquées ci-dessus dans les critères d'inclusion].
• Le sujet a reçu une radiothérapie :
• à la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude ou a des complications en cours ou est sans récupération complète et guérison de la radiothérapie antérieure
• à des métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE ≤ Grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres EI non cliniquement significatifs.
• Le sujet a une hypothyroïdie ou un dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les sujets séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le médicament à l'étude. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec une thérapie suppressive de la moelle.
• Le sujet porte un diagnostic d'hépatite B ou C active.
• Le sujet a une insuffisance cardiaque congestive actuelle ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou tout antécédent de dysfonctionnement diastolique ou systolique documenté (LVEF <50 %, tel que mesuré par MUGA scan ou échocardiogramme)
• Le sujet a un intervalle QT corrigé (QTc)> 500 ms lors du dépistage ou a des antécédents de syndrome du QT long.
• - Le sujet a eu une hématémèse ou une hémoptysie cliniquement significative de> 0,5 cuillère à café de sang rouge, ou d'autres signes indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a une ou des lésions pulmonaires cavitaires ou une lésion pulmonaire ou une tumeur jouxtant ou enveloppant un vaisseau sanguin majeur.
• - Le sujet a reçu des inhibiteurs de kinases à petite masse moléculaire ou tout autre type d'agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou 5 demi-vies du composé ou du métabolite actif, selon la plus courte.
• Le sujet a des résultats de test de temps de prothrombine / rapport normalisé international (PT / INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) lors du dépistage ≥ 1,5 x la limite supérieure de laboratoire de la normale.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la coumadine, des inhibiteurs de la thrombine ou du FXa et des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées. L'anticoagulation thérapeutique avec des HBPM peut être autorisée dans certaines circonstances, comme indiqué dans la section 6.2.6.
• Le sujet a une hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal (la TA doit être contrôlée lors du dépistage).
• Le sujet présente les affections cardiaques suivantes : angine de poitrine instable, arythmies cardiaques cliniquement significatives, antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris AIT ou autre événement ischémique) dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude, antécédents d'événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude ou thrombose ou occlusion de la veine porte principale ou de la veine cave. (Remarque : les sujets avec un filtre veineux (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)
• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :
• L'un des éléments suivants au moment de la sélection
• tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
• ulcère gastro-duodénal actif,
• maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, angiocholite ou appendicite symptomatique
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :
• antécédent de fistule abdominale
• perforation gastro-intestinale
• occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
• abcès intra-abdominal. Remarque : La résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit il y a plus de 6 mois.
• Syndrome de malabsorption
• Placement du tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a des antécédents de chirurgie majeure comme suit :
• Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
• Chirurgie mineure dans les 1 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
• De plus, la cicatrisation complète de la plaie d'une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale.
• Le sujet est incapable d'avaler des gélules ou des comprimés.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis).
• Le sujet est enceinte ou allaite.
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude.
• Le sujet a une infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou une autre infection grave.
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée