Fase I-onderzoek met cabozantinib bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Volwassenen van 18 jaar en ouder met pathologisch bevestigde, recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie OF degenen van 70 jaar en ouder die geen kandidaat zijn voor conventionele eerstelijns chemotherapie of deze afwijzen.
• Het aantal witte bloedcellen (WBC) moet lager zijn dan 30.000/mm3 voordat met cabozantinib wordt begonnen (Patiënten die om een ​​andere reden medisch in aanmerking komen voor inschrijving maar een WBC hebben van meer dan 30.000/mm3 mogen gelijktijdig worden behandeld met hydroxyurea en/of 6-mercaptopurine om te stabiliseren de WBC voor maximaal 15 dagen therapie. In deze situaties wordt hydroxyureum en/of 6-mercaptopurine stopgezet zodra WBC lager is dan 10.000/mm3)
• De proefpersoon heeft de volgende laboratoriumwaarden binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving:
• Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:
• Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × gewicht (kg) / (serumcreatinine × 72)
• Vrouw: Vermenigvuldig boven resultaat met 0,85
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipase < 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1
• Serumfosfor >2,5, calcium >8,4, magnesium >1,3 en kalium >3,3. Elektrolytenaanvulling mag deze waarden bereiken.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• LVEF moet gelijk zijn aan of groter zijn dan 50%, zoals gemeten met een MUGA-scan of echocardiogram
• Patiënten, of de aangewezen persoon, moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven.
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs indien oraal anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden. Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van acute promyelocytische leukemie
• Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen niet in aanmerking, tenzij:
• Ze zijn al minstens 5 jaar ziektevrij en worden door de onderzoeker geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit
• De volgende vormen van kanker hebben, indien gediagnosticeerd en behandeld in de afgelopen 5 jaar: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Proefpersoon is eerder behandeld met cabozantinib
• De proefpersoon heeft een behandeling met radionucliden ondergaan binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen na de studiebehandeling systemische antineoplastische therapie gekregen [Hydroxyurea of ​​6-mercaptopurine kan echter worden gegeven voor cytoreductie tot één dag voorafgaand aan inschrijving, met de hierboven vermelde uitzonderingen in de inclusiecriteria].
• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:
• aan de borstholte, de buik of het bekken binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of heeft aanhoudende complicaties of is zonder volledig herstel en genezing van eerdere bestralingstherapie
• tot bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksmiddel gekregen.
• De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of CTCAE ≤ Graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.
• De proefpersoon heeft gelijktijdig ongecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Personen die hiv-positief zijn op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Proefpersoon heeft een diagnose van actieve hepatitis B of C.
• Proefpersoon heeft momenteel of in het verleden congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde diastolische of systolische disfunctie (LVEF <50%, zoals gemeten met MUGA-scan of echocardiogram)
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval (QTc) >500 ms bij screening of heeft een voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom.
• Proefpersoon heeft klinisch significante hematemese of bloedspuwing gehad van > 0,5 theelepel rood bloed, of andere tekenen die wijzen op longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Proefpersoon heeft (een) caviterende longlaesie(s) of een longlaesie of tumor die tegen een groot bloedvat aanligt of deze omhult.
• De proefpersoon heeft kleinmoleculaire kinaseremmers of een ander type onderzoeksmiddel gekregen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of 5 halfwaardetijden van de verbinding of actieve metaboliet, afhankelijk van welke korter is.
• De proefpersoon heeft protrombinetijd/International Normalised Ratio (PT/INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) testresultaten bij screening ≥1,5 x de bovengrens van normaal in het laboratorium.
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of coumadine-gerelateerde middelen, trombine- of FXa-remmers en plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine (≤ 81 mg/dag), lage dosis warfarine (≤1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan. Therapeutische antistolling met LMWH's kan in bepaalde omstandigheden toegestaan ​​zijn, zoals uiteengezet in rubriek 6.2.6.
• De patiënt heeft ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling (BP moet onder controle zijn bij screening).
• De proefpersoon heeft de volgende hartaandoeningen: onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis) binnen 6 maanden na onderzoeksbehandeling, myocardinfarct binnen 6 maanden na onderzoeksbehandeling, voorgeschiedenis van trombo-embolische gebeurtenis waarvoor therapeutische antistolling nodig is binnen 6 maanden na de studiebehandeling of trombose of occlusie van de hoofdpoortader of vena cava. (Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)
• Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:
• Een van de volgende op het moment van screening
• intra-abdominale tumor/metastasen die het maag-darmslijmvlies binnendringen
• actieve maagzweer,
• inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
• geschiedenis van abdominale fistel
• gastro-intestinale perforatie
• darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
• intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces langer dan 6 maanden geleden is opgetreden.
• Malabsorptiesyndroom
• Plaatsing van PEG-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studietherapie
• Onderwerp heeft de volgende grote operaties ondergaan:
• Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
• Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
• Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip van de operatie.
• Proefpersoon kan geen capsules of tabletten doorslikken.
• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren nodig (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid).
• Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
• Proefpersoon heeft een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering.
• Proefpersoon heeft een systemische infectie waarvoor intraveneuze antibiotische therapie nodig is binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een andere ernstige infectie.
• De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon