Fase I-studie av Cabozantinib hos pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Voksne, 18 år og eldre, med patologisk bekreftet, residiverende eller refraktær akutt myelogen leukemi ELLER de 70 år og eldre som ikke er kandidater for, eller avslår, konvensjonell frontlinjekjemoterapi.
• Antall hvite blodlegemer (WBC) bør være lavere enn 30 000/mm3 før oppstart av cabozantinib (pasienter som ellers er medisinsk kvalifisert for registrering, men som har en WBC over 30 000/mm3 får samtidig behandling med hydroksyurea og/eller 6-merkaptopurin for å stabilisere seg WBC i opptil 15 dagers behandling. I disse situasjonene vil hydroksyurea og/eller 6-merkaptopurin seponeres når WBC er under 10 000/mm3)
• Emnet har laboratorieverdier som følger innen 7 dager før påmelding:
• Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). For personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:
• Hann: CrCl (ml/min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72)
• Kvinne: Multipliser resultatet over med 0,85
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1
• Serumfosfor >2,5, kalsium >8,4, magnesium >1,3 og kalium >3,3. Elektrolyttoppfylling tillates å nå disse verdiene.
• ECOG ytelsesstatus 0-1.
• LVEF må være lik eller større enn 50 %, målt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram
• Pasienter, eller passende utpekt, må kunne gi informert samtykke.
• Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening. Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale. Postmenopause er definert som amenoré ≥ 12 påfølgende måneder. Merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi
• Personer med en historie med andre maligniteter er ikke kvalifisert med mindre:
• De har vært sykdomsfrie i minst 5 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten
• Har følgende kreftformer hvis diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Forsøkspersonen har ukontrollert interkurrent sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienten har tidligere hatt behandling med cabozantinib
• Forsøkspersonen har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling
• Pasienten har mottatt systemisk antineoplastisk terapi innen 14 dager etter studiebehandlingen, [Men hydroksyurea eller 6-merkaptopurin kan gis for cytoreduksjonsformål inntil én dag før registrering, med unntakene nevnt ovenfor i inklusjonskriteriene].
• Personen har fått strålebehandling:
• til brysthulen, magen eller bekkenet innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen eller har med pågående komplikasjoner eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
• til ben- eller hjernemetastaser innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• Forsøkspersonen har mottatt ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante AE.
• Pasienten har samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Personer som er HIV-positive på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedisin. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Personen har diagnosen aktiv hepatitt B eller C.
• Personen har en nåværende eller historie med kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller noen historie med dokumentert diastolisk eller systolisk dysfunksjon (LVEF <50 %, målt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram)
• Personen har et korrigert QT-intervall (QTc) >500 ms ved screening eller har en historie med langt QT-syndrom.
• Pasienten har hatt klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse på > 0,5 teskje rødt blod, eller andre tegn som indikerer lungeblødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
• Personen har kaviterende lungelesjon(er) eller en lungelesjon eller svulst som støter mot eller omslutter en større blodåre.
• Pasienten har mottatt småmolekylære kinasehemmere eller en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller 5 halveringstider av forbindelsen eller den aktive metabolitten, avhengig av hva som er kortest.
• Forsøkspersonen har testresultater for protrombintid/International Normalized Ratio (PT/INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ved screening ≥1,5 x øvre normalgrense i laboratoriet.
• Pasienten krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller kumadin-relaterte midler, trombin eller FXa-hemmere og antiplate-midler (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt. Terapeutisk antikoagulasjon med LMWH kan tillates under visse omstendigheter som skissert som skissert i avsnitt 6.2.6.
• Pasienten har ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling (BP må kontrolleres ved screening).
• Personen har følgende hjertetilstander: Ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, historie med hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse) innen 6 måneder etter studiebehandling, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiebehandling, historie med tromboembolisk hendelse krever terapeutisk antikoagulasjon innen 6 måneder etter studiebehandling eller hovedportvene eller vena cava trombose eller okklusjon. (Merk: forsøkspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien)
• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:
• Noen av følgende på visningstidspunktet
• intraabdominal svulst/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
• aktiv magesårsykdom,
• inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
• Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:
• historie med abdominal fistel
• gastrointestinal perforering
• tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
• intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto for mer enn 6 måneder siden.
• Malabsorpsjonssyndrom
• Plassering av PEG-rør innen 3 måneder før første dose studieterapi
• Personen har en historie med større operasjoner som følger:
• Større kirurgi innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
• Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
• I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Pasienten er ikke i stand til å svelge kapsler eller tabletter.
• Pasienten krever kronisk samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt).
• Personen er gravid eller ammer.
• Forsøkspersonen har en tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
• Personen har systemisk infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt