Vaiheen I kabosantinibitutkimus potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset, joilla on patologisesti vahvistettu, uusiutunut tai refraktorinen akuutti myelooinen leukemia TAI 70-vuotiaat ja sitä vanhemmat, jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen etulinjan kemoterapiaan tai kieltäytyvät siitä.
• Valkosolujen määrän (WBC) tulee olla alle 30 000/mm3 ennen kabotsantinibihoidon aloittamista (potilaat, jotka ovat muutoin lääketieteellisesti kelvollisia osallistumaan, mutta joiden valkosoluarvo on yli 30 000/mm3, saavat samanaikaisen hoidon hydroksiurealla ja/tai 6-merkaptopuriinilla stabiloimiseksi valkosoluja jopa 15 päivän hoidon ajan. Näissä tilanteissa hydroksiurean ja/tai 6-merkaptopuriinin käyttö lopetetaan, kun valkosoluarvo on alle 10 000/mm3)
• Koehenkilöllä on seuraavat laboratorioarvot 7 päivää ennen ilmoittautumista:
• Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini ≤ 3,0 mg/dl
• Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:
• Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72)
• Nainen: kerro yllä oleva tulos 0,85:llä
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipaasi < 2,0 x normaalin yläraja, eikä haimatulehduksesta ole radiologista tai kliinistä näyttöä
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1
• Seerumin fosfori > 2,5, kalsium > 8,4, magnesium > 1,3 ja kalium > 3,3. Elektrolyytin täyttymisen annetaan saavuttaa nämä arvot.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
• LVEF:n on oltava yhtä suuri tai suurempi kuin 50 % mitattuna MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla
• Potilaiden tai asianmukaisen nimetyn henkilön on voitava antaa tietoinen suostumus.
• Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen/-annosten jälkeen, vaikka annettaisiin suun kautta. käytetään myös ehkäisyä. Kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla. Postmenopaussi määritellään amenorreaksi ≥ 12 peräkkäistä kuukautta. Huomautus: naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, munasarjojen supressiosta tai jostain muusta palautuvasta syystä.

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi
• Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia, elleivät:
• He ovat olleet taudettomia vähintään 5 vuotta, ja tutkija katsoo, että niillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle
• Onko sinulla seuraavat syövät, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
• Tutkittavalla on hallitsematon sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilas on aiemmin saanut kabosantinibihoitoa
• Kohde on saanut radionuklidihoitoa 6 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Potilas on saanut systeemistä antineoplastista hoitoa 14 päivän kuluessa tutkimushoidosta [Kuitenkin hydroksiureaa tai 6-merkaptopuriinia voidaan antaa sytoreduktiotarkoituksiin enintään päivää ennen osallistumista, lukuun ottamatta edellä mainittuja poikkeuksia osallistumiskriteereissä].
• Kohde on saanut sädehoitoa:
• rintaonteloon, vatsaan tai lantioon 3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai hänellä on jatkuvia komplikaatioita tai se ei ole täysin toipunut tai parantunut aikaisemmasta sädehoidosta
• luu- tai aivometastaaseihin 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Kohde on saanut mitä tahansa tutkimusainetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilas ei ole toipunut lähtötasolle tai CTCAE ≤ asteeseen 1 toksisuudesta johtuen kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtöön ja muihin ei-kliinisesti merkittäviin haittavaikutuksiin.
• Potilaalla on samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen toimintahäiriö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia tutkimuslääkkeen kanssa. Lisäksi näillä henkilöillä on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Tutkittavalla on diagnosoitu aktiivinen hepatiitti B tai C.
• Tutkittavalla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa New York Heart Associationin (NYHA) luokkaan 3 tai 4 tai mikä tahansa dokumentoitu diastolinen tai systolinen toimintahäiriö (LVEF <50 % mitattuna MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla)
• Potilaalla on korjattu QT-aika (QTc) >500 ms seulonnassa tai hänellä on ollut pitkä QT-oireyhtymä.
• Koehenkilöllä on ollut kliinisesti merkitsevä hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl punaista verta tai muita merkkejä, jotka viittaavat keuhkoverenvuotoon 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kohdehenkilöllä on kavitoiva keuhkoleesio(t) tai keuhkoleesio tai kasvain, joka rajoittuu tai ympäröi suurta verisuonia.
• Koehenkilö on saanut pienimolekyylisiä kinaasi-inhibiittoreita tai mitä tahansa muuta tutkittavaa ainetta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai yhdisteen tai aktiivisen metaboliitin 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Potilaalla on protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde (PT/INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) testitulokset seulonnassa ≥ 1,5 x laboratorion normaalin yläraja.
• Kohde vaatii samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai kumadiiniin liittyvillä aineilla, trombiinin tai FXa:n estäjillä ja verihiutaleiden vastaisilla aineilla (esim. klopidogreelilla). Pieniannoksinen aspiriini (≤ 81 mg/vrk), pieniannoksinen varfariini (≤1 mg/vrk) ja profylaktinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja. Terapeuttinen antikoagulaatio LMWH:illa voidaan sallia tietyissä olosuhteissa, kuten kohdassa 6.2.6 on kuvattu.
• Potilaalla on hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastoliseksi optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta (BP on oltava hallinnassa seulonnassa).
• Tutkittavalla on seuraavat sydänsairaudet: Epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt, aivohalvaus (mukaan lukien TIA tai muu iskeeminen tapahtuma) 6 kuukauden sisällä tutkimushoidosta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimushoidosta, aiempi tromboembolinen tapahtuma jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidosta tai pääporttilaskimo- tai onttolaskimotromboosi tai tukos. (Huomaa: kohteet, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin) eivät kelpaa tähän tutkimukseen)
• Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:
• Mikä tahansa seuraavista seulontahetkellä
• vatsansisäinen kasvain/etäpesäkkeet tunkeutuvat maha-suolikanavan limakalvoon
• aktiivinen peptinen haavasairaus,
• tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:
• vatsan fisteli historiassa
• maha-suolikanavan perforaatio
• suolen tai mahan ulostulon tukkeuma
• vatsansisäinen absessi. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta sitten.
• Imeytymishäiriö
• PEG-putken sijoitus 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kohdehenkilöllä on ollut seuraavat suuret leikkaukset:
• Suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
• Pieni leikkaus kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
• Lisäksi haavan täydellinen paraneminen aikaisemmasta leikkauksesta on vahvistettava vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta riippumatta leikkauksen ajankohdasta
• Potilas ei pysty nielemään kapseleita tai tabletteja.
• Kohde vaatii kroonista samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma).
• Kohde on raskaana tai imettää.
• Kohdeella on aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaation komponenteille.
• Kohdeella on systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibioottihoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai muu vakava infektio.
• Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai tutkijan kanssa