Fase I forsøg med Cabozantinib hos patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Voksne, 18 år og ældre, med patologisk bekræftet, recidiverende eller refraktær akut myelogen leukæmi ELLER de 70 år og ældre, som ikke er kandidater til eller afslår konventionel frontlinjekemoterapi.
• Antal hvide blodlegemer (WBC) bør være lavere end 30.000/mm3 før påbegyndelse af cabozantinib (patienter, der ellers er medicinsk egnede til optagelse, men som har en WBC over 30.000/mm3, får lov til samtidig behandling med hydroxyurinstof og/eller 6-mercaptopurin for at stabilisere WBC i op til 15 dages behandling. I disse situationer vil hydroxyurinstof og/eller 6-mercaptopurin seponeres, når WBC er under 10.000/mm3)
• Emnet har laboratorieværdier som følger inden for 7 dage før tilmelding:
• Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN). For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:
• Han: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vægt (kg) / (serumkreatinin × 72)
• Kvinder: Gang ovenstående resultat med 0,85
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Lipase < 2,0 x den øvre grænse for normal og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1
• Serumphosphor >2,5, calcium > 8,4, magnesium >1,3 og kalium >3,3. Elektrolytgenfyldning tillades at nå disse værdier.
• ECOG ydeevne status 0-1.
• LVEF skal være lig med eller større end 50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram
• Patienter, eller passende udpeget, skal kunne give informeret samtykke.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt. præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder. Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi
• Personer med en historie med andre maligne sygdomme er ikke berettigede, medmindre:
• De har været sygdomsfri i mindst 5 år og anses af investigator for at have lav risiko for gentagelse af den malignitet
• Har følgende kræftformer, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Forsøgspersonen har tidligere haft behandling med cabozantinib
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget systemisk antineoplastisk behandling inden for 14 dage efter undersøgelsesbehandlingen, [Hydroxyurinstof eller 6-mercaptopurin kan dog gives med henblik på cytoreduktion op til en dag før indskrivning, med undtagelserne nævnt ovenfor i inklusionskriterierne].
• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:
• til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har med vedvarende komplikationer eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
• til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er.
• Forsøgspersonen har samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersoner, der er HIV-positive på antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidlet. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Forsøgspersonen har en diagnose af aktiv hepatitis B eller C.
• Forsøgspersonen har en aktuel eller historie med kongestiv hjerteinsufficiens New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumenteret diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF <50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram)
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval (QTc) >500 ms ved screening eller har en historie med langt QT-syndrom.
• Forsøgspersonen har haft klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 tsk rødt blod eller andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har kaviterende lungelæsioner eller en pulmonal læsion eller tumor, der støder op til eller omslutter et større blodkar.
• Forsøgspersonen har modtaget småmolekylære kinasehæmmere eller enhver anden type forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller 5 halveringstider af forbindelsen eller den aktive metabolit, alt efter hvad der er kortere.
• Forsøgspersonen har testresultater for protrombintid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) ved screening ≥1,5 x laboratoriets øvre normalgrænse.
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia, såsom warfarin eller coumadin-relaterede midler, thrombin- eller FXa-hæmmere og antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt. Terapeutisk antikoagulering med LMWH'er kan tillades under visse omstændigheder som skitseret i afsnit 6.2.6.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling (BP skal kontrolleres ved screening).
• Forsøgspersonen har følgende hjertetilstande: Ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, anamnese med slagtilfælde (inklusive TIA eller anden iskæmisk hændelse) inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandling, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandling, anamnese med tromboembolisk hændelse kræver terapeutisk antikoagulering inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandling eller hovedportvene eller vena cava trombose eller okklusion. (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)
• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:
• Enhver af følgende på screeningstidspunktet
• intra-abdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
• aktiv mavesår,
• inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
• historie med abdominal fistel
• mave-tarm perforation
• tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
• intra-abdominal byld. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod for mere end 6 måneder siden.
• Malabsorptionssyndrom
• PEG-rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi
• Forsøgspersonen har tidligere haft større operationer som følger:
• Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
• Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
• Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge kapsler eller tabletter.
• Forsøgspersonen kræver kronisk samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon).
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
• Forsøgspersonen har en tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
• Forsøgspersonen har systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 7 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller anden alvorlig infektion.
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget