糖尿病における爪甲真菌症のレーザー治療

爪真菌症は、糖尿病患者の 3 分の 1 に影響を与える爪部の真菌感染症です.1,2 糖尿病における爪真菌症の危険因子には、年齢、男性、血糖コントロール不良、糖尿病の長期化、免疫抑制剤の使用、および末梢循環不良が含まれます.2-5 爪真菌症の病因は集団によって異なりますが、糖尿病患者で最も一般的な原因は酵母菌と皮膚糸状菌です。 特に、カンジダ属。 (31-48.1%) Rhodotorula spp. が最も一般的な酵母です。 (21.7%) も報告されています.4,6-8 白癬菌 (31.7 ～ 46%) は観察される最も一般的な皮膚糸状菌ですが、非皮膚糸状菌カビはあまり一般的ではありません。

末梢神経障害を合併した糖尿病患者は、爪真菌症の特に重篤な合併症を発症するリスクがあります。 感染した爪はもろく鋭くなり、隣接する皮膚を傷つけたり、傷つけたりする可能性があります。 この内訳により、バクテリアの侵入口ができ、蜂窩織炎や爪周囲炎を引き起こします.9 爪床は下の爪に近接しているため、適切なフットケアを怠ると、爪周囲炎が骨髄炎に発展する可能性があります.

四肢切断の可能性を含む爪真菌症の重大な罹患率を考えると、迅速かつ効果的な治療が不可欠です。 現在利用可能な治療には、局所および全身の選択肢があり、これらにはそれぞれ重大な制限があります。

局所抗真菌療法は、軽度の爪甲真菌症の患者でテストされています。 軽症の非糖尿病集団において、シクロピロクス 8% ネイル ラッカーで 29 ～ 85% の治癒率が観察されています。 さまざまな浸透促進化合物を含むテルビナフィンの新しい局所剤形も開発中です.13-15 初期の研究では、これらの製剤の効果的な爪への浸透が報告されていますが、局所テルビナフィンの臨床効果に関するデータは不足しています. 1 つの予備研究では、テルビナフィン スプレーによる 12 週間の治療後に 90% の菌学的治癒が報告されましたが、治療後 36 週間で持続的な治癒が得られたのは半数未満でした.16 軽度から中等度の表在性爪真菌症には効果的ですが、爪への浸透性が低いため、真菌が爪の表面の 50% 以上に感染しているように見える場合、外用薬は一般的に推奨されません.7 最近の 1 件のレビューでは、外用剤による単剤療法は完全に避けるべきであることが示唆されています.17 全身性抗真菌薬は、より重度の爪真菌症の治療によく使用されます。 最も一般的な全身性薬剤の 2 つは、イトラコナゾールとテルビナフィンです。 イトラコナゾールは、皮膚糸状菌に加えてカンジダ種をカバーするという追加の利点を持つ新しい薬剤です. どちらの薬剤も、3 か月の完全なコースで投与された場合、約 50% の治癒率と関連しています.18 これらの薬剤には、シトクロム P450 酵素サブタイプの阻害による薬物間相互作用の可能性を考えると、重大な制限があります.19 イトラコナゾールとテルビナフィンはワルファリンによる出血リスクの増加と関連しており、イトラコナゾールはスタチンによる横紋筋融解症のリスクの増加と、糖尿病の経口薬による低血糖のリスクと、メトプロロール、プロパフェノン、および三環系抗うつ薬とのテルビナフィンとの関連があります.19 爪甲真菌症の局所および全身治療には重大な制限があるため、代替療法および代替療法が非常に必要とされています。 剥離や爪甲の除去などの外科的手法は、重度で耐性のある感染症に使用できますが、これらの治療法は非常に侵襲的で痛みを伴います.7,20 その他の爪甲真菌症のデバイスベースの治療法には、紫外線療法 21-23 および光線力学療法 24-27 があります。 これらのモダリティは in vitro での有効性の証拠を示していますが、臨床的有効性を実証する確固たる研究はまだ実施されていません。

有望なデバイスベースの治療法はレーザー治療です。 ネオジム ドープ イットリウム アルミニウム ガーネット (Nd:YAG) デバイスは、連続またはパルス方式でレーザーを放出します。1064 nm の波長は、真菌の増殖を根絶するために爪床に深く浸透する能力があるため、最適であると考えられています.28 この装置は、米国食品医薬品局によって「透明な爪の一時的な増加」のために爪甲真菌症の患者に使用することが承認されていますが 28、いくつかのパイロット研究を超えて有効性を実証する研究が不足しています. ある研究では、8 人中 7 人の患者で真菌学的治癒が示され、一時的な爪の変色と時折の刺すような感覚を除けば、大きな副作用はありませんでした.29 レーザーのパラメーターには、パルス幅 0.65 ms、スポット サイズ 2 mm、エネルギー フルエンス 223 J/cm2 が含まれ、治療は少なくとも 3 週間間隔で 2 ～ 3 回のセッションで構成されていました。 33 人の患者を対象とした中国の研究では、240 ～ 324 J/cm2 で 30 ms のパルス持続時間と 3 mm のスポット サイズのレーザーを使用して、1 週間間隔で 1 週間間隔で、それぞれ 8 セッションと 4 セッションで治療された患者で 51% ～ 53% の治癒率が示されました。 30 日本での結果では、4～8 週間間隔で 1～3 回の治療を受けた 19 人の患者で 51% という同様の治癒率が示されました.31 私たちの知る限り、これらの予備的な調査結果を検証するための無作為対照試験は存在しません。

研究の目的 この研究の目的は、母趾（足の親指）の爪甲真菌症を有する糖尿病患者において、FOX Nd:YAG 1064 nm デバイスを使用したレーザー治療の相対的な安全性と臨床効​​果を、従来の治療法（局所テルビナフィン）と比較して判断することです。 具体的には、この研究では、FOX Nd:YAG レーザーに無作為に割り付けられた参加者は、従来の治療に無作為に割り付けられた参加者と比較して、治療開始から 6 か月後に治癒する可能性が高いという仮説を検証します。 二次的な目的は、レーザー治療と従来の治療法による生活の質の改善を判断することです。

被験者 80人の参加者が、レーザー治療群または標準治療群のいずれかに均等に無作為化されます。

研究概要

これは、単一の感染した母趾に対してレーザーまたは従来の局所薬による治療を受けている80人の参加者の前向き無作為化治療意図非盲検比較群臨床試験です。 すべての参加者は、母趾の写真とリピートKOHと文化が行われるベースラインと6か月のフォローアップ訪問を受けます。

レーザー群に無作為に割り付けられた参加者は、ベースラインでレーザー治療を受け、母趾のさらなるレーザー治療を受けるために、6週間間隔で（6および12週で）2回のその後の訪問に戻るように求められます。 1 回の訪問は約 45 分続きます。

6 か月の訪問時に、対照群に無作為に割り付けられた参加者は、3 回のレーザー治療のうち最初の治療を受けます (2 回目と 3 回目は 30 週目と 36 週目に行われます)。 レーザー治療群の参加者で、6 か月後に感染症が持続する場合は、標準治療が提供されます。 最後の 6 か月の訪問後は、それ以上のデータは収集されません。

治療は、Dr. Elliott が所有および運営する BCDiabetes (400-210 West Broadway, Vancouver, V5Y 3W2, Canada) で行われます。

主要な結果の測定 1 つの主要な結果は、無作為化後 6 か月 (つまり、治療の開始) までに微生物学的治癒 (KOH および培養による) が得られた参加者の割合です。

その他の主要な結果には、安全性の結果が含まれます。 具体的には、関心のある安全性の結果には、以下にリストされている副作用が含まれます。

通常の副作用:

レーザー照射部位の熱感、熱感、ヒリヒリ感（施術時のみ）

まれな副作用:

爪の表面の変色/火傷 軽度または軽度の痛み (治療中のみ) 爪の周りの治療皮膚の赤み (24-72 時間続く)

まれなレーザー効果:

レーザーが爪の表面に「火花」を発生させることがありますが、これは問題を引き起こしません。

非常にまれなレーザー効果 爪の周りの治療された皮膚の水ぶくれ 爪の周りの治療された皮膚の瘢痕

副次的結果の測定 副次的結果には、視覚的評価（面積測定および写真）による臨床的治癒を経験した参加者の割合が含まれます。評価されます。

もう 1 つの副次的な結果は、症状、感情、および機能領域を評価する検証済みの「NailQoL」アンケートによって測定される生活の質の改善です。

リクルートメント 著者およびその同僚およびスタッフが外来患者の設定で見た研究の包含および除外基準を表向きは満たしている患者には、真菌性足爪感染症の研究治療の利用可能性が通知されます。 研究について簡単に説明します - 興味を示した患者には、追加情報と研究同意書が提供され、研究について質問することが奨励されます。 その時点で同意を提供するか、同意書を持って出発し、後で戻ってさらに質問するかを選択できます。

予想される発生は、合計で 80 人の患者になります。 スクリーニング 患者は、定期的なケアの一環としてスクリーニング訪問に参加します。 インフォームドコンセントは、スクリーニング手順の前に取得されます。 この訪問中に、KOH染色と真菌培養のために足の爪の切り抜きが送られます。 これらのテストの結果は、約 4 週間で入手できます。 結果は、切り抜きが収集されてから6週間後にレビューされ、結果が陰性の場合、患者は研究から除外されます.

KOH と真菌培養の両方が陽性の患者は、足首上腕インデックス評価と生物測定法の両方によるさらなるスクリーニングに適格であり、このスクリーニングは同じ訪問中に行われます.31-33 除外基準に記載されているように、足関節上腕指数が 0.6 未満、またはバイオセシオメトリー スコアがいずれかの下肢で 20 ボルト未満の患者は、参加から除外されます。

サンプルは感染した母趾からのみ採取され、両足の母趾が感染しているように見える場合は、両足からサンプルが採取され、分析のために送られます。 左右両方の母趾サンプルが陽性の場合、1 つの母趾が無作為に選択され、研究の一部として扱われます。

介入群の治療手順

レーザー エネルギー (1064 nm Nd:YAG) は、ハンドピースに固定された光ファイバー (300 μm コア/320 μm クラッド) を介して供給されます。 レーザー エネルギーは、光ファイバーの先端を治療領域から 3 mm 離して、直径約 1 ～ 1.5 mm のスポット サイズを維持することによって供給されます (パルスあたり 25.5 J/cm2 フルエンス; 0.5 秒で各スポットに 10 パルス パルス列)。 ）。 関与する領域全体をカバーするために、複数の治療スポットが提供されます。 治療は不快感を与えず、麻酔なしの外来サービスとして行われます。 被験者が重大な不快感を経験した場合、不快感が治まるまで最大 5 分間処置を中断することがあります。

FOX レーザーは、メーカーの推奨に従って使用され、出力パワー、スポット サイズ、独自のパルス列が治療計画に組み込まれます。 治療は、感染した母趾を横に横切ることによって行われ、前の経路にわずかに重なるようにして、各爪の表面全体を覆うように注意が払われます. 爪が感染しているように見える領域では、前述のように、最初のセットに垂直な 2 番目の一連のパスが実行されます。 母趾に加えて他の足指が感染しているように見える場合でも、参加者ごとに1つの母趾のみが治療され、研究の目的で分析されます. 治療は、セント ポール病院またはマウント セント ジョセフ病院で外来処置として行われます。

予定された治療に戻らなかった参加者は、できるだけ早く別の治療に戻るよう求められます。 その後の治療のスケジュールは、欠席した訪問の完了日に基づいて再調整されます。

対照群の治療手順

対照群の参加者は、テルビナフィンHCl外用軟膏で従来どおりに治療されます。

面積測定手順

処理された足指の爪の写真記録と評価は、以下の被験者フォローアップ表に記載されている間隔で行われます。 菌学的関与の程度は、キューティクル ラインから臨床的に関与する爪の境界までの透明な爪の mm を測定することによって決定されます。 このデータは症例報告フォームに記録されます。 爪は、最初の来院時に記録され（溝が付けられ）、関与の最も近位のレベルを示します。 近位クチクラからスコアマークまでの距離は、関連する母趾爪の各訪問で測定されます。

写真は ImageJ ソフトウェア バージョン 1.4.1 ( HYPERLINK "http://rsb.info.nih.gov/ij/docs/intro.html"http://rsb.info.nih.gov/ij/docs /intro.html)、Wayne Rasband ( HYPERLINK "mailto:wayne@codon.nih.gov"wayne@codon.nih.gov) によって書かれた NIH Image に触発されたパブリック ドメイン Java 画像処理プログラム、 米国メリーランド州ベセスダにある国立精神衛生研究所の研究サービス部門。 このソフトウェアは、専門家の PathoLase 写真評価者によって使用され、治療の直前 (ベースライン) および 6 か月間で、関与していない足の爪 (感染がないなど) の直線距離を測定します。

退会と参加の終了

参加者は、医師または施設での将来の医療を害することなく、理由の如何を問わず、いつでも自由に研究を取り下げることができます。 治験責任医師はまた、併発疾患、有害事象、管理上、または治験に関係のないその他の理由が発生した場合、そのような決定が被験者の最善の医学的利益である場合、治験から参加者を撤回する権利を有します。

参加者が研究を辞退すると、可能であれば、6か月の研究訪問で必要なすべての評価が取得されます。 利用可能なすべての詳細は、調査を中止した被験者について報告および記録されます。 治療の中止を希望する参加者は、必要な検査を完了するために 6 か月間の研究訪問に戻ることをお勧めします。

参加者がフォローアップできなくなった場合は、少なくとも 3 回、被験者との連絡を文書化して試みなければなりません。そのうちの 1 回には、参加者の最後の既知の住所に認証済みの手紙を送付する必要があります。最終試験評価。

6 か月間の訪問に戻らなかった参加者は、不合格と見なされます (つまり、 微生物学的治癒なし) 爪切りが以前の訪問から得られ、微生物学的治癒が確認された場合を除きます。

研究中に微生物学的治癒が達成されたかどうかに関する情報は、被験者とその医療提供者と共有されます。

研究手順の完了時に、追加のつま先の治療を希望する介入グループの参加者だけでなく、コントロールグループの参加者にもレーザー治療が提供されます。

リスクと不快感 以下は、FOX Nd:YAG 1064 nm レーザーに関連するリスクと考えられる不快感のリストです。 利用可能なパイロット研究の数が限られているため、これらの副作用の発生率の正確な推定値は入手できません.

通常の副作用:

レーザー照射部位の熱感、熱感、ヒリヒリ感（施術時のみ）

まれな副作用:

爪の表面の変色/火傷 軽度または軽度の痛み (治療中のみ) 爪の周りの治療皮膚の赤み (24-72 時間続く)

まれなレーザー効果:

レーザーが爪の表面に「火花」を発生させることがありますが、これは問題を引き起こしません。

非常にまれなレーザー効果 (臨床研究中には発生しませんでした):

治療した爪の周りの皮膚の水ぶくれ 治療した爪の周りの皮膚の瘢痕

Nd:YAG 1064 nm レーザーのいくつかの小規模なパイロット研究では、重大な副作用は報告されていません。 上記の介入セクションで説明されているメーカー推奨のプロトコルに厳密に従ってレーザーを使用することにより、副作用のリスクを最小限に抑えます。 水ぶくれや瘢痕化などの深刻な副作用がかなりの割合の研究参加者で予期せず観察された場合、研究を早期に中止することを検討します.

局所テルビナフィンを投与された対照群の副作用は、現在の標準治療の一部として予想されます。 この従来の治療の既知の副作用は、以下のように詳述されています。

皮膚の副作用 (1-10%): 灼熱感、接触性皮膚炎、乾燥、剥脱、刺激、かゆみ、発疹 局所的な副作用 (1-10%): 刺激、刺痛 統計分析

主な目的をサポートする分析

主要評価項目は、ベースライン治療後 6 か月までに微生物学的治癒 (KOH および培養による) を達成した参加者の割合です。 FOX Nd:YAG 1064 nm デバイスを使用したレーザー治療が、従来の治療法 (局所テルビナフィン) と比較して爪甲真菌症の治療により効果的であるかどうかの影響を調査するという主な目的をサポートする帰無仮説と研究仮説は次のとおりです。

H0: pc ≥ ptr 対 H1: pc < ptr ここで、pc と ptr は、ベースライン治療後 6 か月までに微生物学的治癒 (KOH と培養による) が得られた被験者の割合であり、それぞれコントロール グループとレーザー グループ内にあります。 ここで、帰無仮説を棄却することは、微生物学的治癒を達成する参加者の割合がレーザー群でより高いことを意味します。 片側、0.05 アルファ レベルのフィッシャーの比率の正確確率検定が使用されます。

各安全性結果 (暖かさ/熱/チクチク感、変色または火傷、痛み、発赤、火花、水ぶくれ、瘢痕) の割合、および付随する 95% の正確な二項信頼区間が計算されます。

サンプルサイズの考慮事項

以前の研究に基づくと、テルビナフィンは約 50% の治癒率と関連している可能性があります (3 か月の完全なコースで投与された場合) 18。 FOX レーザー グループの成功率は十分に調査されていません。 表 2 は、コントロール グループの成功率が 40% から 60% の間であると想定される、コントロール グループとレーザー グループの間のさまざまな真の違いを検出する能力を示しています。 コントロール アームとレーザー アームに対する 1:1 の無作為化における 80 人の被験者のサンプル サイズは、コントロール アームのレーザー アームの真の治癒率が 79% であり、コントロール アームが達成された場合、帰無仮説を棄却する 80% の検出力を提供します。 50%の治癒率。 コントロール グループの成功率が 60% と高い場合、グループ間の 26% の差は 80% で検出可能になります。 真の差が 34% 以上の場合、少なくとも 90% の検出力で検出されます。 合計サンプル サイズが 100 の場合、少なくとも 31% の真の差が少なくとも 90% の検出力で検出可能であり、わずか 3% の減少です。 同様に、合計サンプル サイズが 60 の場合、少なくとも 90% の検出力 (4% の増加) で検出されるには、差が少なくとも 39% 必要です。

ヒト被験者の保護 この研究は、ヘルシンキ宣言に由来する倫理原則および ICH E6 で定義された適正臨床基準 (GCP) に従い、州および国の規制要件に準拠して実施されます。

子供の排除の正当化

他の脆弱な被験者の除外の正当化 (脆弱な被験者には、同意能力のない人、精神病、囚人、認知障害のある被験者、妊娠中の女性などが含まれます。

機密性の高い手順の正当化 私たちの研究には、プラセボの使用、投薬中止、挑発的なテスト、または欺瞞は含まれていません。

脆弱な集団の保護：出産の可能性のある女性は、研究期間中および被験物質投与の最終日から少なくとも1か月間、性的禁欲を実践するか、医学的に許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。投薬グループは、爪真菌症に対して現在利用可能な最良の治療を受けます。 この治療で治らなかった参加者は、6か月の研究訪問後にレーザーによる治療を受けるオプションがあります。 レーザー治療に無作為に割り付けられた参加者は、標準治療よりも治癒する可能性が高くなる可能性があります。

同意文書とプロセス この研究のすべての被験者には、この研究について説明し、被験者がこの研究への参加について十分な情報に基づいた決定を下すための十分な情報を提供する同意書が提供されます。 この同意書は、研究のためのREBによるレビューと承認のためにプロトコルとともに提出されます。 REB承認の同意書を使用して、被験者の正式な同意は、その被験者が研究手順を受ける前に取得する必要があります。 同意書は、対象者また​​は法的に認められた代理者、および治験責任医師および/または指定された研究専門家が同意を得て署名する必要があります。 署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォームのコピーを被験者に提供し、同意プロセスを文書化する必要があります。

品質保証 この研究に被験者を登録する前に、治験責任医師およびその他のスタッフは、プロトコル、原資料およびそれらを完了するための指示、インフォームド コンセントを取得するための手順、および AE および SAE を報告するための手順を確認します。

収集されたデータは、完全性のために月単位でレビューされ、欠落しているデータ要素、欠落またはウィンドウ外の訪問、およびその他の異常のレビューが含まれます。

有害事象および予期せぬ問題の報告

有害事象

有害事象 (AE) は、治験薬の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない兆候、症状、または疾患である可能性があります。 イベントは、被験物質または臨床試験と因果関係がある必要はありません。 AE には以下が含まれますが、これらに限定されません。

既存の状態の臨床的に重大な悪化。 偶発的か意図的かを問わず、被験物質の過剰摂取によって発生する AE。 過剰摂取は、用量よりも多い用量です（つまり、 レーザー強度) セクション 4.2 で各試験品に指定されています。

被験物質の乱用（非臨床的な理由での使用など）から発生する AE。

被験物質の使用中止に関連した AE。

すべての有害事象の重症度は、次のように等級付けされます。

軽度

通常は一過性で、特別な治療を必要とせず、一般的に通常の活動を妨げない徴候または症状

適度

簡単な治療法で改善される兆候や症状は、通常の活動を妨げる可能性があります。

ひどい

激しいまたは衰弱させ、通常の活動を妨げる徴候または症状。 回復は通常、治療手段によって促進され、研究装置の中止が必要になる場合があります。

各有害事象と研究との関係は、次のように定義されました。

ありそう

有害事象は研究機器と強い時間的関係があり、別の病因はありそうにないか、またはそうではない。

もしかして

有害事象は研究機器と強い時間的関係を持っており、別の病因は研究機器との潜在的な関係と比較して同等またはそれ以下の可能性があります。

関係ない

有害事象は、研究機器との時間的関係がないか、別の病因である可能性がはるかに高い.

重篤な有害事象

重大な有害事象 (SAE) は、次のような AE です。

死に至る。生命を脅かす、すなわち、治験責任医師の見解では、発生した事象により被験者が即死の危険にさらされる事象 (より深刻な形で発生していた場合、可能性がある事象は含まれません)死を引き起こした）;入院患者の入院または既存の入院の延長が必要;永続的または重大な障害または無能力をもたらす;癌になる;先天異常または先天性欠損症を引き起こす; -治験責任医師の意見では、被験者を危険にさらす可能性がある、または上記の定義にリストされている他の結果の1つを防ぐために介入が必要な可能性があるその他の医学的に重要なイベント;研究対象者の権利、安全または福利に関連するデバイスに関連する深刻な問題。

報告すべきインシデント

カナダの医療機器規則 (セクション 59 および 81) によると、報告対象のインシデントとは、次のようなインシデントです。

デバイスの故障またはその有効性の低下、またはラベル表示または使用説明書の不備に関連している;参加者、ユーザー、または他の人の死亡または深刻な健康状態の悪化につながった、または再発する可能性がある。

有効性エンドポイントと疾患進行イベント

一般に、治療の失敗または治療効果の欠如は、SAE とは見なされません。 ただし、上記で定義した SAE に該当する状況になった場合は、報告する必要があります。 治療の失敗/有効性の欠如は、臨床評価の元の文書に記録され、それが被験物質の中止または研究からの撤退につながる場合は、それらの元の文書にも記録する必要があります。

有害事象の記録

被験者と接触するたびに、治験責任医師は特定の質問をすることによって、また必要に応じて被験者の検査によって、有害事象に関する情報を求めます。 すべての有害事象に関する情報は、直ちに記録する必要があります。 明確に関連する徴候、症状、および異常な診断手順の結果はすべて記録する必要がありますが、1 つの診断の下にグループ化する必要があります。

研究期間中に発生したすべての有害事象を記録する必要があります。 各イベントの臨床経過は、解決、安定化まで、または研究の治療または参加が原因ではないと判断されるまで追跡する必要があります。

守秘義務

研究対象者に関する情報は秘密にされ、個人情報保護および電子文書法 (PIPEDA 2000) を含む連邦および州のデータ保護規則の要件に従って管理されます。 これらの規制では、署名されたサブジェクトの承認が必要であり、サブジェクトに次のことを通知します。

この研究では、被験者からどのような保護医療情報 (PHI) が収集されますか。誰がその情報にアクセスできるのか、またその理由。誰がその情報を使用または開示するか。研究対象者が自身の PHI の使用許可を取り消す権利。

被験者が PHI の収集または使用の許可を取り消した場合、治験責任医師は規則により、被験者の許可が取り消される前に収集されたすべての情報を使用する能力を保持します。 PHI の収集または使用の許可を取り消された被験者については、予定された研究期間の終了時に、少なくともバイタル ステータス (つまり、被験者が生存している) を収集するための許可を得る試みを行う必要があります。

データアクセス

データは、臨床診療内の電子カルテに保存されます。 データには、治験責任医師または治験統計学者のみがアクセスできます。 個人レベルのデータは、試験登録番号のみで識別されます。

記録保持

治験責任医師は、治験の過程で生成されたすべてのデータを電子的に保持および保存するものとします。具体的には、治験の完了日から 25 年間、GCP によって不可欠であると定義されたものを含みますが、これらに限定されません。

利益相反 研究の研究者は、これらの研究のレーザーまたは投薬部門に関連する金銭的利益を持っていません。