Laserbehandlung für Onychomykose bei Diabetes

Onychomykose ist eine Pilzinfektion der Nageleinheit, die ein Drittel der Diabetiker betrifft.1,2 Zu den Risikofaktoren für Onychomykose bei Diabetes zählen Alter, männliches Geschlecht, schlechte glykämische Kontrolle, längere Diabetesdauer, Anwendung von Immunsuppressiva und schlechte periphere Durchblutung.2-5 Die Ätiologie der Onychomykose variiert von Population zu Population, aber die häufigsten Ursachen bei Diabetikern sind Hefen und Dermatophyten. Insbesondere Candida spp. (31-48,1%) sind die häufigsten Hefen, während Rhodotorula spp. (21,7%) wurden ebenfalls gemeldet.4,6-8 Trichophyton rubrum (31,7-46 %) ist der am häufigsten beobachtete Dermatophyt, während nicht-dermatophytische Schimmelpilze weniger häufig sind.

Personen mit Diabetes, der durch periphere Neuropathie kompliziert ist, sind gefährdet, besonders schwere Komplikationen der Onychomykose zu entwickeln. Infizierte Nägel können brüchig und scharf werden und die angrenzende Haut verletzen und beeinträchtigen. Dieser Zusammenbruch ermöglicht eine Eintrittspforte für Bakterien, die Zellulitis und Paronychie verursachen.9 Da sich das Nagelbett in unmittelbarer Nähe zum darunter liegenden Nagel befindet, kann sich eine Paronychie zu einer Osteomyelitis entwickeln, wenn eine angemessene Fußpflege vernachlässigt wird.

Angesichts der erheblichen Morbidität der Onychomykose, einschließlich der Möglichkeit einer Amputation von Gliedmaßen, ist eine schnelle und wirksame Behandlung unerlässlich. Derzeit verfügbare Behandlungen umfassen topische und systemische Optionen, und jede davon hat erhebliche Einschränkungen.

Topische antimykotische Therapien wurden bei Patienten mit leichter Onychomykose getestet. Heilungsraten von 29-85 % wurden mit Ciclopirox 8 % Nagellack bei nicht-diabetischen Populationen mit leichter Erkrankung beobachtet;10 bei diabetischen Populationen, die Open-Label-Methodik anwenden, werden Heilungsraten von etwa 54 % berichtet.11,12 Neuartige topische Formen von Terbinafin mit verschiedenen penetrationsfördernden Verbindungen befinden sich ebenfalls in der Entwicklung.13-15 Frühe Studien berichten über eine effektive Nagelpenetration dieser Formulierungen, aber es fehlen Daten zur klinischen Wirksamkeit von topischem Terbinafin. Eine vorläufige Studie berichtete von 90 % mykologischer Heilung nach 12-wöchiger Behandlung mit einem Terbinafin-Spray, aber weniger als die Hälfte hatte 36 Wochen nach der Behandlung eine anhaltende Heilung.16 Obwohl sie bei leichter bis mittelschwerer oberflächlicher Onychomykose wirksam sind, werden topische Mittel aufgrund der schlechten Nageldurchdringung im Allgemeinen nicht empfohlen, wenn der Pilz mehr als 50 % der Nageloberfläche zu infizieren scheint.7 Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung hat vorgeschlagen, dass eine Monotherapie mit topischen Mitteln insgesamt vermieden werden sollte.17 Systemische Antimykotika werden oft verwendet, um eine schwerere Onychomykose zu behandeln. Zwei der häufigsten systemischen Wirkstoffe sind Itraconazol und Terbinafin. Itraconazol ist ein neueres Mittel mit dem zusätzlichen Vorteil, dass es neben Dermatophyten auch Candida-Spezies abdeckt. Beide Wirkstoffe sind mit Heilungsraten von ungefähr 50 % verbunden, wenn sie über einen vollen dreimonatigen Kurs gegeben werden.18 Diese Mittel haben erhebliche Einschränkungen angesichts des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen über die Hemmung von Cytochrom-P450-Enzym-Subtypen.19 Itraconazol und Terbinafin sind mit einem erhöhten Blutungsrisiko bei Warfarin verbunden, Itraconazol mit einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse bei Statinen und einer Hypoglykämie bei oralen Antidiabetika und Terbinafin bei Metoprolol, Propafenon und trizyklischen Antidepressiva.19 Aufgrund der erheblichen Einschränkungen topischer und systemischer Behandlungen für Onychomykose besteht ein dringender Bedarf an alternativen und Ersatztherapien. Während chirurgische Techniken wie Avulsion und Nagelplattenentfernung bei schweren und hartnäckigen Infektionen eingesetzt werden können, sind diese Behandlungen ziemlich invasiv und schmerzhaft.7,20 Andere gerätebasierte Therapien für Onychomykose umfassen die UV-Lichttherapie21-23 und die photodynamische Therapie.24-27 Während diese Modalitäten eine In-vitro-Wirksamkeit belegen, wurden bisher keine belastbaren Studien durchgeführt, die eine klinische Wirksamkeit belegen.

Eine vielversprechende gerätebasierte Therapie ist die Laserbehandlung. Das mit Neodym dotierte Yttrium-Aluminium-Granat (Nd:YAG)-Gerät sendet einen Laser kontinuierlich oder gepulst aus, und die Wellenlänge von 1064 nm gilt als optimal, da sie tief in das Nagelbett eindringen kann, um Pilzwachstum zu beseitigen.28 Obwohl dieses Gerät von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Verwendung bei Patienten mit Onychomykose für eine „vorübergehende Zunahme klarer Nägel“28 zugelassen ist, fehlt es an Forschungsergebnissen, die die Wirksamkeit über mehrere Pilotstudien hinaus belegen. Eine Studie zeigte eine mykologische Heilung bei 7 von 8 Patienten ohne größere Nebenwirkungen, abgesehen von vorübergehender Nagelverfärbung und gelegentlichem Nadelstichgefühl.29 Die Parameter für den Laser umfassten eine Impulsdauer von 0,65 ms, eine Punktgröße von 2 mm und eine Energiefluenz von 223 J/cm2, und die Behandlung bestand aus 2 bis 3 Sitzungen im Abstand von mindestens 3 Wochen. Eine chinesische Studie mit 33 Patienten zeigte eine Heilungsrate von 51 % bis 53 % bei Patienten, die acht bzw. vier Sitzungen in Abständen von 1 Woche mit einem 30-ms-Impuls und einem Laser mit 3 mm Punktgröße bei 240-324 J/cm2 erhielten. 30 Ergebnisse aus Japan zeigten eine ähnliche Heilungsrate von 51 % bei 19 Patienten, die mit 1 bis 3 Behandlungen im Abstand von 4 bis 8 Wochen behandelt wurden.31 Unseres Wissens gibt es keine randomisierten Kontrollstudien, um diese vorläufigen Ergebnisse zu validieren.

Studienziele Ziel dieser Studie ist es, die relative Sicherheit und klinische Wirksamkeit der Laserbehandlung mit dem FOX Nd:YAG 1064 nm Gerät im Vergleich zur konventionellen Therapie (topisches Terbinafin) bei Diabetikern mit Onychomykose des Hallux (Großzeh) zu bestimmen. Insbesondere wird die Studie die Hypothese testen, dass Teilnehmer, die für den FOX Nd:YAG-Laser randomisiert wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit 6 Monate nach Beginn der Therapie geheilt werden als diejenigen, die für eine konventionelle Therapie randomisiert wurden. Ein sekundäres Ziel wird es sein, die Verbesserung der Lebensqualität durch die Laserbehandlung im Vergleich zur konventionellen Therapie zu bestimmen.

Probanden Achtzig Teilnehmer werden zu gleichen Teilen entweder der Laserbehandlungsgruppe oder der Standardversorgungsgruppe zugeteilt.

Studienübersicht

Dies ist eine prospektive, randomisierte, nicht verblindete klinische Vergleichsgruppenstudie mit Absicht zur Behandlung von 80 Teilnehmern, die eine Laser- oder konventionelle, topische Medikationstherapie bei einem einzelnen infizierten Hallux erhielten. Alle Teilnehmer erhalten einen Ausgangs- und einen 6-Monats-Follow-up-Besuch, bei dem Fotos des Hallux und Wiederholungs-KOH und -Kultur durchgeführt werden.

Teilnehmer, die in die Lasergruppe randomisiert wurden, werden zu Studienbeginn einer Laserbehandlung unterzogen und gebeten, für 2 nachfolgende Besuche im Abstand von sechs Wochen (in den Wochen 6 und 12) zurückzukehren, um sich einer weiteren Laserbehandlung des Hallux zu unterziehen. Jeder Besuch dauert ungefähr 45 Minuten.

Beim 6-Monats-Besuch wird den in die Kontrollgruppe randomisierten Teilnehmern die erste von drei Laserbehandlungen angeboten (die zweite und dritte in Woche 30 und 36). Teilnehmern der Lasergruppe mit persistierenden Infektionen nach 6 Monaten wird eine Standardtherapie angeboten. Nach dem letzten 6-monatigen Besuch werden keine weiteren Daten erhoben.

Die Behandlungen werden bei BCDiabetes (400 - 210 West Broadway, Vancouver, V5Y 3W2, Kanada) durchgeführt, das Dr. Elliott gehört und von ihm betrieben wird.

Primäre Endpunkte Ein primärer Endpunkt ist der Anteil der Teilnehmer mit mikrobiologischer Heilung (durch KOH und Kultur) bis 6 Monate nach der Randomisierung (d. h.: Beginn der Behandlung).

Andere primäre Endpunkte umfassen Sicherheitsergebnisse. Zu den Sicherheitsergebnissen von Interesse gehören insbesondere die unten aufgeführten Nebenwirkungen:

Übliche Nebenwirkung:

Gefühl von Wärme, Hitze oder Kribbeln an der Laserzielstelle (nur während der Behandlung)

Seltene Nebenwirkungen:

Verfärbung/Brandflecken auf der Nageloberfläche Leichte oder leichte Schmerzen (nur während der Behandlung) Rötung der behandelten Haut um den Nagel (24-72 Stunden anhaltend)

Seltener Lasereffekt:

Manchmal erzeugt der Laser „Funken“ auf der Nageloberfläche – dies verursacht keine Probleme

Extrem seltene Lasereffekte Blasenbildung der behandelten Haut um den Nagel herum Vernarbung der behandelten Haut um den Nagel herum

Sekundäre Ergebnismessungen Zu den sekundären Ergebnissen gehört der Anteil der Teilnehmer, die eine klinische Heilung durch visuelle Beurteilung (Planimetrie und Foto) erfahren.

Das andere sekundäre Ergebnis wird die Verbesserung der Lebensqualität sein, gemessen anhand des validierten „NailQoL“-Fragebogens, der Symptom-, Emotions- und Funktionsbereiche bewertet.

Rekrutierung Patienten, die angeblich die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, die in einem ambulanten Umfeld von den Autoren und ihren Mitarbeitern und Mitarbeitern gesehen wurden, werden über die Verfügbarkeit einer Forschungsbehandlung für Zehennagelpilzinfektion informiert. Die Studie wird kurz beschrieben - Patienten, die Interesse bekunden, erhalten zusätzliche Informationen und eine Studieneinverständniserklärung und werden ermutigt, Fragen zur Studie zu stellen. Sie können wählen, ob sie zu diesem Zeitpunkt ihre Einwilligung erteilen oder mit dem Einwilligungsformular abreisen und zu einem späteren Zeitpunkt zurückkehren, um weitere Fragen zu stellen.

Insgesamt werden voraussichtlich 80 Patienten hinzukommen. Screening Die Patienten nehmen im Rahmen der Routineversorgung an einem Screening-Besuch teil. Vor jedem Screeningverfahren wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Während dieses Besuchs werden abgeschnittene Zehennägel zur KOH-Färbung und Pilzkultur geschickt. Die Ergebnisse dieser Tests werden in etwa 4 Wochen vorliegen. Die Ergebnisse werden 6 Wochen nach der Sammlung der Ausschnitte überprüft, und wenn die Ergebnisse negativ sind, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen.

Patienten, die sowohl für KOH als auch für Pilzkulturen positiv sind, kommen für ein weiteres Screening sowohl mit Knöchel-Arm-Index-Bewertung als auch Biothesiometrie in Frage, und dieses Screening würde während desselben Besuchs stattfinden.31-33 Patienten mit einem Knöchel-Arm-Index von weniger als 0,6 oder einem biothesiometrischen Ergebnis von weniger als 20 Volt an beiden unteren Extremitäten werden von der Teilnahme ausgeschlossen, wie in den Ausschlusskriterien beschrieben.

Proben werden nur vom infizierten Hallux gesammelt, und wenn der Hallux von beiden Füßen infiziert zu sein scheint, werden Proben von beiden Füßen genommen und zur Analyse geschickt. Wenn sowohl die rechte als auch die linke Hallux-Probe positiv sind, wird ein Hallux zufällig ausgewählt, um als Teil der Studie behandelt zu werden.

Behandlungsverfahren für Interventionsgruppen

Laserenergie (1064 nm Nd:YAG) wird über eine optische Faser (300 μm Kern/320 μm Mantel) zugeführt, die in einem Handstück befestigt ist. Die Laserenergie wird zugeführt, indem die Spitze der optischen Faser 3 mm vom Behandlungsbereich entfernt gehalten wird, um eine Punktgröße von etwa 1–1,5 mm Durchmesser zu erreichen (25,5 J/cm2 Fluenz pro Impuls; 10-Impuls-Impulsfolge zu jedem Punkt in 0,5 Sekunden ). Es werden mehrere Behandlungspunkte geliefert, um den gesamten betroffenen Bereich abzudecken. Die Behandlungen verursachen keine Beschwerden und werden ambulant ohne Anästhesie durchgeführt. Wenn der Proband erhebliche Beschwerden verspürt, kann das Verfahren für bis zu 5 Minuten unterbrochen werden, damit die Beschwerden nachlassen.

Der FOX-Laser wird gemäß den Empfehlungen des Herstellers verwendet, wobei Ausgangsleistung, Punktgröße und proprietäre Impulsfolge in das Behandlungsschema integriert werden. Die Behandlung erfolgt, indem der infizierte Hallux von Seite zu Seite durchquert wird, wobei darauf geachtet wird, die gesamte Oberfläche jedes Nagels abzudecken, indem der vorherige Weg leicht überlappt wird. In Bereichen, in denen der Nagel infiziert zu sein scheint, wird eine zweite Reihe von Durchgängen senkrecht zum ersten Satz durchgeführt, wobei der vorherige Weg wieder leicht überlappt wird, wie oben beschrieben. Auch wenn neben dem Hallux noch andere Zehen infiziert zu sein scheinen, wird für die Zwecke der Studie nur ein Hallux pro Teilnehmer behandelt und analysiert. Die Behandlung wird ambulant im St. Paul's Hospital oder im Mount St. Joseph's Hospital durchgeführt.

Teilnehmer, die zu einer geplanten Behandlung nicht erscheinen, werden gebeten, so bald wie möglich zu einer weiteren Behandlung zurückzukehren. Der Zeitplan für nachfolgende Behandlungen wird basierend auf dem Abschlussdatum des versäumten Besuchs neu angepasst.

Behandlungsverfahren der Kontrollgruppe

Die Teilnehmer der Kontrollgruppe werden konventionell mit Terbinafin-HCl-Salbe zur äußeren Anwendung behandelt.

Planimetrieverfahren

Eine fotografische Dokumentation und Beurteilung der behandelten Zehennägel erfolgt bei den Intervallbesuchen, die in der nachstehenden Tabelle zur Patientennachsorge aufgeführt sind. Das Ausmaß der mykologischen Beteiligung wird bestimmt, indem die mm des klaren Nagels von der Kutikulalinie bis zur Abgrenzung des klinisch befallenen Nagels gemessen werden. Diese Daten werden im Fallberichtsformular erfasst. Die Nägel werden beim ersten Besuch eingekerbt (gerillt), um den proximalsten Grad der Beteiligung anzuzeigen. Der Abstand von der proximalen Kutikula bis zur Einkerbung wird bei jedem Besuch an einem betroffenen Hallux-Nagel gemessen.

Das Foto wird mit der ImageJ-Softwareversion 1.4.1 ( HYPERLINK „http://rsb.info.nih.gov/ij/docs/intro.html“http://rsb.info.nih.gov/ij/docs /intro.html), ein gemeinfreies Java-Bildverarbeitungsprogramm, inspiriert von NIH Image, geschrieben von Wayne Rasband ( HYPERLINK "mailto:wayne@codon.nih.gov"wayne@codon.nih.gov), Research Services Branch, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland, USA. Die Software wird von einem fachkundigen PathoLase-Fotobewerter verwendet, um den linearen Abstand von nicht betroffenen Zehennägeln (z. B. frei von Infektionen) unmittelbar vor der Behandlung (Basislinie) und 6 Monate zu messen.

Rücktritt und Ende der Teilnahme

Einem Teilnehmer steht es frei, jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten, unbeschadet seiner zukünftigen medizinischen Versorgung durch den Arzt oder in der Einrichtung. Der Prüfarzt hat auch das Recht, Teilnehmer aus der Studie im Falle von interkurrenten Krankheiten, unerwünschten Ereignissen, administrativen oder anderen Gründen, die nichts mit der Studie zu tun haben, auszuschließen, wenn eine solche Entscheidung im besten medizinischen Interesse des Probanden liegt.

Wenn ein Teilnehmer aus der Studie ausscheidet, werden nach Möglichkeit alle für den 6-monatigen Studienaufenthalt erforderlichen Bewertungen eingeholt. Alle verfügbaren Details werden für jeden Probanden, der sich von der Studie zurückzieht, gemeldet und aufgezeichnet. Teilnehmer, die die Behandlung abbrechen möchten, werden ermutigt, zu ihrem 6-monatigen Studienaufenthalt zurückzukehren, um die erforderliche Untersuchung abzuschließen.

Wenn ein Teilnehmer für die Nachsorge verloren geht, müssen mindestens 3 dokumentierte Versuche unternommen werden, den Probanden zu kontaktieren, von denen einer das Versenden eines beglaubigten Briefes an die letzte bekannte Adresse des Teilnehmers beinhalten muss, der die Bitte enthält, zum Studienort zurückzukehren abschließende Studienauswertungen.

Teilnehmer, die nicht zu ihrem 6-monatigen Besuch zurückkehren, gelten als gescheitert (d. h. keine mikrobiologische Heilung), es sei denn, es wurde ein Nagelschnitt von einem früheren Besuch erhalten und als mikrobiologische Heilung bestätigt.

Informationen darüber, ob während der Studie eine mikrobiologische Heilung erreicht wurde, werden den Probanden sowie ihren Gesundheitsdienstleistern mitgeteilt.

Nach Abschluss der Studienverfahren wird den Teilnehmern der Kontrollgruppe sowie den Teilnehmern der Interventionsgruppe, die zusätzliche Zehen behandeln lassen möchten, eine Laserbehandlung angeboten.

Risiken und Unannehmlichkeiten Das Folgende ist eine Liste von Risiken und möglichen Unannehmlichkeiten, die mit dem FOX Nd:YAG 1064 nm Laser verbunden sind. Aufgrund der begrenzten Anzahl verfügbarer Pilotstudien sind keine genauen Schätzungen des prozentualen Auftretens dieser Nebenwirkungen verfügbar.

Übliche Nebenwirkung:

Gefühl von Wärme, Hitze oder Kribbeln an der Laserzielstelle (nur während der Behandlung).

Seltene Nebenwirkungen:

Verfärbung/Brandflecken auf der Nageloberfläche Leichte oder leichte Schmerzen (nur während der Behandlung) Rötung der behandelten Haut um den Nagel (24-72 Stunden anhaltend)

Seltener Lasereffekt:

Manchmal erzeugt der Laser „Funken“ auf der Nageloberfläche – dies verursacht keine Probleme

Extrem seltene Lasereffekte (traten während klinischer Studien nicht auf):

Blasenbildung auf der behandelten Haut um den Nagel herum Vernarbung der behandelten Haut um den Nagel herum

In mehreren kleinen Pilotstudien mit dem Nd:YAG-1064-nm-Laser wurden keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet. Wir werden das Risiko von Nebenwirkungen minimieren, indem wir den Laser strikt gemäß dem vom Hersteller empfohlenen Protokoll verwenden, das im Abschnitt „Eingreifen“ oben beschrieben ist. Wir würden einen vorzeitigen Abbruch der Studie in Betracht ziehen, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen wie Blasenbildung und Narbenbildung unerwarteterweise bei einem signifikanten Anteil der Studienteilnehmer beobachtet werden.

Nebenwirkungen für die Kontrollgruppe, die topisches Terbinafin erhält, sind im Rahmen des derzeitigen Behandlungsstandards zu erwarten. Die bekannten Nebenwirkungen dieser konventionellen Behandlung sind im Folgenden aufgeführt:

Dermatologische Nebenwirkungen (1-10 %): Brennen, Kontaktdermatitis, Trockenheit, Exfoliation, Reizung, Juckreiz, Hautausschlag Lokale Nebenwirkungen (1-10 %): Reizung, Stechen Statistische Analyse

Analyse zur Unterstützung des primären Ziels

Das primäre Ergebnismaß ist der Anteil der Teilnehmer mit mikrobiologischer Heilung (durch KOH und Kultur) bis 6 Monate nach der Grundlinienbehandlung. Die Null- und Forschungshypothesen, die das primäre Ziel der Untersuchung des Einflusses, ob eine Laserbehandlung mit dem FOX Nd:YAG 1064 nm-Gerät bei der Behandlung von Onychomykose im Vergleich zur konventionellen Therapie (topisches Terbinafin) wirksamer ist, unterstützen, lauten dann:

H0: pc ≥ ptr vs. H1: pc < ptr wobei pc und ptr der Anteil der Probanden mit mikrobiologischer Heilung (durch KOH und Kultur) innerhalb von 6 Monaten nach der Grundlinienbehandlung innerhalb der Kontrollgruppe bzw. der Lasergruppe sind. Hier bedeutet die Ablehnung der Nullhypothese, dass der Anteil der Teilnehmer, die eine mikrobiologische Heilung erreichen, in der Lasergruppe höher ist. Es wird ein einseitiger, 0,05 Alpha-Niveau Fisher's exakter Test für Proportionen verwendet.34

Die Rate jedes Sicherheitsergebnisses (Gefühl von Wärme/Hitze/Kribbeln, Verfärbung oder Brandflecken, Schmerz, Rötung, Funkenbildung, Blasenbildung, Narbenbildung) und das dazugehörige 95 % genaue binomiale Konfidenzintervall werden berechnet.

Überlegungen zur Stichprobengröße

Auf der Grundlage früherer Studien kann Terbinafin mit Heilungsraten von etwa 50 % in Verbindung gebracht werden (wenn es über einen vollen dreimonatigen Kurs gegeben wird).18 Die Erfolgsrate der FOX-Lasergruppe wurde nicht gründlich untersucht. Tabelle 2 liefert die Aussagekraft, um verschiedene echte Unterschiede zwischen der Kontroll- und der Lasergruppe zu erkennen, wobei angenommen wird, dass die Kontrollgruppe eine Erfolgsrate zwischen 40 % und 60 % hat. Eine Stichprobengröße von 80 Probanden in einer 1:1-Randomisierung zum Kontroll- und Laserarm ergibt eine Power von 80 %, um die Nullhypothese abzulehnen, wenn die wahre Heilungsrate des Laserarms im Kontrollarm 79 % beträgt und der Kontrollarm erreicht wird eine Heilungsrate von 50 %. Beträgt die Erfolgsquote in der Kontrollgruppe sogar 60 %, ist bei 80 % ein Unterschied von 26 % zwischen den Gruppen feststellbar. Wenn die tatsächliche Differenz 34 % oder mehr beträgt, wird sie mit mindestens 90 % Leistung erkannt. Bei einer Gesamtstichprobengröße von 100 ist ein echter Unterschied von mindestens 31 % mit einer Trennschärfe von mindestens 90 % nachweisbar, was einer Verringerung von nur 3 % entspricht. Ebenso muss bei einer Gesamtstichprobengröße von 60 die Differenz mindestens 39 % betragen, um mit einer Trennschärfe von mindestens 90 % erkannt zu werden, was einer Steigerung von 4 % entspricht.

Schutz von Versuchspersonen Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die aus der Deklaration von Helsinki und den in ICH E6 definierten guten klinischen Praktiken (GCP) hervorgehen, und in Übereinstimmung mit den regionalen und nationalen regulatorischen Anforderungen.

Begründung für den Ausschluss von Kindern

Begründung für den Ausschluss anderer schutzbedürftiger Personen (Gefährdete Personen umfassen Personen ohne Einwilligungsfähigkeit, Geisteskranke, Gefangene, kognitiv beeinträchtigte Personen, schwangere Frauen usw.

Rechtfertigung heikler Verfahren Unsere Studie beinhaltet weder die Verwendung von Placebo, Medikamentenentzug, Provokationstests noch Täuschung.

Schutzmaßnahmen für gefährdete Bevölkerungsgruppen: Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat nach dem letzten Tag der Verabreichung des Testartikels sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden Medikamentengruppe wird die derzeit beste verfügbare Behandlung für Onychomykose erhalten. Teilnehmer, die durch diese Behandlung nicht geheilt werden, haben die Möglichkeit, sich nach dem 6-monatigen Studienbesuch einer Behandlung mit dem Laser zu unterziehen. Es ist möglich, dass Teilnehmer, die für die Laserbehandlung randomisiert wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit geheilt werden als bei der Standardbehandlung.

Einwilligungsdokumente und Verfahren Alle Probanden für diese Studie erhalten ein Einwilligungsformular, das diese Studie beschreibt und ausreichende Informationen für die Probanden bereitstellt, um eine fundierte Entscheidung über ihre Teilnahme an dieser Studie zu treffen. Diese Einverständniserklärung wird zusammen mit dem Protokoll zur Überprüfung und Genehmigung durch das REB für die Studie eingereicht. Die formelle Zustimmung eines Probanden unter Verwendung des von REB genehmigten Einverständnisformulars muss eingeholt werden, bevor dieser Proband einem Studienverfahren unterzogen wird. Das Einwilligungsformular muss vom Probanden oder einem rechtlich akzeptablen Stellvertreter und dem Ermittler und/oder dem designierten Forschungsexperten, der die Einwilligung einholt, unterzeichnet werden. Eine Kopie der unterschriebenen und datierten Einwilligungserklärung muss dem Probanden ausgehändigt werden und der Einwilligungsprozess muss dokumentiert werden.

Qualitätssicherung Vor der Aufnahme von Probanden in diese Studie überprüfen der Prüfarzt und andere Mitarbeiter das Protokoll, die Quelldokumente und Anweisungen für deren Abschluss, das Verfahren zum Einholen der Einwilligung nach Aufklärung und das Verfahren zum Melden von UEs und SUEs.

Die gesammelten Daten werden monatlich auf Vollständigkeit überprüft und umfassen eine Überprüfung fehlender Datenelemente, fehlender oder außerhalb des Fensters liegender Besuche und anderer Anomalien.

Unerwünschtes Ereignis und unvorhergesehene Problemmeldung

Nebenwirkungen

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) kann jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Prüfpräparats verbunden ist. Das Ereignis muss nicht in ursächlichem Zusammenhang mit dem Prüfartikel oder der klinischen Studie stehen. Ein AE umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Folgendes:

Jede klinisch signifikante Verschlechterung einer bereits bestehenden Erkrankung. Ein UE, das durch eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung eines Testprodukts auftritt. Überdosierung ist eine Dosis, die größer ist als die Dosis (d. h. Laserintensität), die für jeden Prüfgegenstand in Abschnitt 4.2 angegeben sind.

Ein UE, das durch Missbrauch (z. B. Verwendung aus nichtklinischen Gründen) eines Testartikels auftritt.

Ein AE, das mit der Beendigung der Verwendung eines Testartikels in Verbindung gebracht wurde.

Der Schweregrad aller unerwünschten Ereignisse wird wie folgt eingestuft:

Leicht

Anzeichen oder Symptome, die normalerweise vorübergehend sind, keine besondere Behandlung erfordern und im Allgemeinen die üblichen Aktivitäten nicht beeinträchtigen

Mäßig

Anzeichen oder Symptome, die durch einfache therapeutische Maßnahmen gebessert werden können, können die normale Aktivität beeinträchtigen.

Schwer

Anzeichen oder Symptome, die intensiv oder schwächend sind und die normale Aktivitäten beeinträchtigen. Die Genesung wird in der Regel durch therapeutische Maßnahmen unterstützt und das Absetzen des Studiengeräts kann erforderlich sein.

Die Beziehung jedes unerwünschten Ereignisses zur Studie wurde wie folgt definiert:

Wahrscheinlich

Ein unerwünschtes Ereignis hat einen starken zeitlichen Zusammenhang mit dem Studiengerät, und eine andere Ätiologie ist unwahrscheinlich oder deutlich unwahrscheinlicher.

Möglicherweise

Ein unerwünschtes Ereignis hat einen starken zeitlichen Zusammenhang mit dem Studiengerät, und eine alternative Ätiologie ist im Vergleich zum potenziellen Zusammenhang mit dem Studiengerät gleich oder weniger wahrscheinlich.

Nicht verwandten

Ein unerwünschtes Ereignis steht in keinem zeitlichen Zusammenhang mit dem Studiengerät oder hat eine viel wahrscheinlichere alternative Ätiologie.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) ist ein UE, das:

Führt zum Tod; Ist lebensbedrohlich, d. h. ein Ereignis, das die Versuchsperson nach Ansicht des Ermittlers dem unmittelbaren Todesrisiko durch das Ereignis aussetzt, als es eingetreten ist (schließt kein Ereignis ein, das, wenn es in einer schwereren Form eingetreten wäre, möglicherweise den Tod verursacht haben); Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts; führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit; führt zu Krebs; führt zu einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler; Andere medizinisch wichtige Ereignisse, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden gefährden oder eine Intervention erfordern können, um eines der anderen in der obigen Definition aufgeführten Ergebnisse zu verhindern; Jedes ernsthafte Problem im Zusammenhang mit dem Gerät, das die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Studienteilnehmer betrifft.

Meldepflichtige Vorfälle

Gemäß den Canadian Medical Devices Regulations (Abschnitte 59 und 81) ist ein meldepflichtiger Vorfall jeder Vorfall, der:

im Zusammenhang mit einem Ausfall des Geräts oder einer Verschlechterung seiner Wirksamkeit oder einer Unzulänglichkeit seiner Kennzeichnung oder seiner Gebrauchsanweisung steht; und zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustandes eines Teilnehmers, Nutzers oder einer anderen Person geführt hat oder im Wiederholungsfall führen könnte.

Wirksamkeitsendpunkte und Krankheitsprogressionsereignis

Im Allgemeinen gilt ein Behandlungsversagen oder ein Mangel an Behandlungswirksamkeit nicht als SUE. Wenn es jedoch zu einer Situation führt, die wie oben definiert als SAE gilt, sollte es gemeldet werden. Behandlungsversagen/mangelnde Wirksamkeit wird in den Quelldokumenten der klinischen Bewertung erfasst und sollte, falls dies zum Abbruch des Testartikels oder zum Ausscheiden aus der Studie führt, auch in diesen Quelldokumenten erfasst werden.

Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen

Bei jedem Kontakt mit dem Probanden wird der Prüfarzt durch gezielte Befragung und gegebenenfalls durch Untersuchung des Probanden Informationen über unerwünschte Ereignisse einholen. Informationen zu allen unerwünschten Ereignissen sollten unverzüglich aufgezeichnet werden. Alle eindeutig zusammenhängenden Anzeichen, Symptome und anormalen Ergebnisse diagnostischer Verfahren sollten aufgezeichnet, jedoch unter einer Diagnose gruppiert werden.

Alle unerwünschten Ereignisse, die während des Studienzeitraums aufgetreten sind, müssen aufgezeichnet werden. Der klinische Verlauf jedes Ereignisses sollte bis zur Auflösung, Stabilisierung oder bis festgestellt wurde, dass die Studienbehandlung oder -teilnahme nicht die Ursache ist, beobachtet werden.

Vertraulichkeit

Informationen zu Studienfächern werden vertraulich behandelt und gemäß den Anforderungen der Bundes- und Landesdatenschutzbestimmungen, einschließlich des Gesetzes zum Schutz personenbezogener Daten und elektronischer Dokumente (PIPEDA 2000), verwaltet. Diese Vorschriften erfordern eine unterzeichnete Genehmigung des Subjekts, die das Subjekt über Folgendes informiert:

Welche geschützten Gesundheitsinformationen (PHI) werden von Probanden in dieser Studie gesammelt; Wer hat Zugriff auf diese Informationen und warum; Wer wird diese Informationen verwenden oder offenlegen; Das Recht einer Forschungsperson, ihre Genehmigung zur Nutzung ihrer PHI zu widerrufen.

Für den Fall, dass eine Person die Genehmigung zum Sammeln oder Verwenden von PHI widerruft, behält der Ermittler die Möglichkeit, alle Informationen zu verwenden, die vor dem Widerruf der Genehmigung der Person gesammelt wurden. Für Probanden, die die Genehmigung zum Sammeln oder Verwenden von PHI widerrufen haben, sollte versucht werden, am Ende ihres geplanten Studienzeitraums zumindest die Erlaubnis zum Sammeln des Vitalstatus (d. h. dass der Proband lebt) zu erhalten.

Datenzugriff

Die Daten werden in elektronischen Patientenakten innerhalb der klinischen Praxis gespeichert. Auf die Daten wird nur von Studienforschern oder den Studienstatistikern zugegriffen. Daten auf individueller Ebene werden nur mit Studienregistrierungsnummern identifiziert.

Aufbewahrung von Aufzeichnungen

Der Prüfarzt muss alle im Verlauf der Studie generierten Daten elektronisch aufbewahren und aufbewahren, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf die von GCP als wesentlich definierten Daten, für 25 Jahre ab dem Datum des Abschlusses der Studie.

Interessenkonflikt Studienprüfer haben keine finanziellen Interessen in Bezug auf die Laser- oder Medikationszweige dieser Studien.