Trattamento laser per onicomicosi nel diabete

L'onicomicosi è un'infezione fungina dell'unità ungueale che colpisce un terzo delle persone affette da diabete.1,2 I fattori di rischio per l'onicomicosi nel diabete comprendono l'età, il sesso maschile, lo scarso controllo glicemico, la maggiore durata del diabete, l'uso di agenti immunosoppressori e la scarsa circolazione periferica.2-5 L'eziologia dell'onicomicosi varia tra le popolazioni, ma le cause più comuni nei pazienti diabetici sono i lieviti e i dermatofiti. In particolare Candida spp. (31-48,1%) sono i lieviti più comuni, mentre Rhodotorula spp. (21,7%) sono stati segnalati pure.4,6-8 Trichophyton rubrum (31,7-46%) è il dermatofita più comune osservato, mentre le muffe non dermatofitiche sono meno comuni.

Gli individui con diabete complicato da neuropatia periferica sono a rischio di sviluppare complicanze particolarmente gravi di onicomicosi. Le unghie infette possono diventare fragili e taglienti, ferendo e compromettendo la pelle adiacente. Questa rottura consente un portale di ingresso per i batteri, causando cellulite e paronichia.9 Poiché il letto ungueale è molto vicino all'unghia sottostante, la paronichia può trasformarsi in osteomielite se si trascura un'adeguata cura del piede.

Data la significativa morbilità dell'onicomicosi, inclusa la possibilità di amputazione degli arti, è imperativo un trattamento tempestivo ed efficace. I trattamenti attualmente disponibili includono opzioni topiche e sistemiche e ognuna di queste ha limitazioni significative.

Terapie antimicotiche topiche sono state testate in pazienti con lieve onicomicosi. Sono stati osservati tassi di guarigione del 29-85% con ciclopirox 8% smalto per unghie in popolazioni non diabetiche con malattia lieve;10 nelle popolazioni diabetiche che utilizzano la metodologia in aperto sono riportati tassi di guarigione di circa il 54%.11,12 Sono in fase di sviluppo anche nuove forme topiche di terbinafina con vari composti che migliorano la penetrazione.13-15 I primi studi riportano un'efficace penetrazione delle unghie di queste formulazioni, ma mancano dati sull'efficacia clinica della terbinafina topica. Uno studio preliminare ha riportato una guarigione micologica del 90% dopo 12 settimane di trattamento con uno spray di terbinafina, ma meno della metà ha avuto una guarigione prolungata a 36 settimane dopo il trattamento.16 Sebbene efficaci per l'onicomicosi superficiale da lieve a moderata, a causa della scarsa penetrazione dell'unghia, gli agenti topici non sono generalmente raccomandati quando il fungo sembra infettare più del 50% della superficie dell'unghia.7 Una recente revisione ha suggerito che la monoterapia con agenti topici dovrebbe essere evitata del tutto.17 Gli agenti antimicotici sistemici sono spesso usati per trattare l'onicomicosi più grave. Due degli agenti sistemici più comuni sono l'itraconazolo e la terbinafina. L'itraconazolo è un agente più recente con l'ulteriore vantaggio di coprire le specie di Candida oltre ai dermatofiti. Entrambi gli agenti sono associati a tassi di guarigione di circa il 50% se somministrati per un ciclo completo di tre mesi.18 Questi agenti hanno limitazioni significative dato il potenziale di interazioni farmaco-farmaco attraverso l'inibizione dei sottotipi degli enzimi del citocromo P450.19 Itraconazolo e terbinafina sono associati ad un aumentato rischio di sanguinamento con warfarin, itraconazolo ad aumentato rischio di rabdomiolisi con statine e di ipoglicemia con agenti orali per il diabete e terbinafina con metoprololo, propafenone e antidepressivi triciclici.19 A causa delle significative limitazioni dei trattamenti topici e sistemici per l'onicomicosi, vi è un bisogno critico di terapie alternative e sostitutive. Mentre le tecniche chirurgiche come l'avulsione e la rimozione della lamina ungueale possono essere impiegate per infezioni gravi e resistenti, questi trattamenti sono piuttosto invasivi e dolorosi.7,20 Altre terapie basate su dispositivi per l'onicomicosi includono la terapia con luce UV21-23 e la terapia fotodinamica.24-27 Sebbene queste modalità mostrino prove di efficacia in vitro, non sono stati ancora condotti studi approfonditi che dimostrino un'efficacia clinica.

Una promettente terapia basata su dispositivi è il trattamento laser. Il dispositivo con granato di ittrio e alluminio drogato al neodimio (Nd:YAG) emette un laser in modo continuo o pulsato e si ritiene che la lunghezza d'onda di 1064 nm sia ottimale grazie alla sua capacità di penetrare in profondità nel letto ungueale per sradicare la crescita dei funghi.28 Sebbene questo dispositivo sia approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per l'uso in pazienti con onicomicosi per un "aumento temporaneo dell'unghia chiara",28 mancano ricerche che dimostrino l'efficacia al di là di diversi studi pilota. Uno studio ha dimostrato la cura micologica in 7 pazienti su 8 senza effetti collaterali importanti a parte lo scolorimento temporaneo delle unghie e la sensazione occasionale di puntura di spillo.29 I parametri per il laser includevano una durata dell'impulso di 0,65 ms, una dimensione dello spot di 2 mm e una fluenza di energia di 223 J/cm2, e il trattamento consisteva in 2 o 3 sessioni distanziate di almeno 3 settimane l'una dall'altra. Uno studio cinese su 33 pazienti ha dimostrato un tasso di guarigione dal 51% al 53% nei pazienti trattati rispettivamente per otto e quattro sessioni, distanziate a intervalli di 1 settimana utilizzando una durata dell'impulso di 30 ms e un raggio laser di 3 mm a 240-324 J/cm2. 30 I risultati dal Giappone hanno mostrato un tasso di guarigione simile del 51% in 19 pazienti trattati con 1-3 trattamenti a distanza di 4-8 settimane.31 A nostra conoscenza, non esistono studi di controllo randomizzati per convalidare questi risultati preliminari.

Obiettivi dello studio L'obiettivo di questo studio è determinare la sicurezza relativa e l'efficacia clinica del trattamento laser utilizzando il dispositivo FOX Nd:YAG 1064 nm rispetto alla terapia convenzionale (terbinafina topica) nei diabetici con onicomicosi dell'alluce (alluce). In particolare, lo studio verificherà l'ipotesi che i partecipanti randomizzati al laser FOX Nd:YAG abbiano maggiori probabilità di essere curati 6 mesi dopo l'inizio della terapia rispetto a quelli randomizzati alla terapia convenzionale. Un obiettivo secondario sarà quello di determinare il miglioramento della qualità della vita con il trattamento laser rispetto alla terapia convenzionale.

Soggetti Ottanta partecipanti saranno randomizzati equamente al gruppo di trattamento laser o al gruppo di cure standard.

Panoramica dello studio

Si tratta di uno studio clinico di gruppo comparativo prospettico, randomizzato, per intenzione al trattamento, non in cieco, di 80 partecipanti che hanno ricevuto terapia laser o convenzionale, topica, su un singolo alluce infetto. Tutti i partecipanti avranno una visita di base e di follow-up di 6 mesi in cui verranno eseguite fotografie dell'alluce e ripetere KOH e cultura.

I partecipanti randomizzati al gruppo laser saranno sottoposti a trattamento laser al basale e verrà chiesto di tornare per 2 visite successive a distanza di sei settimane (alle settimane 6 e 12) per sottoporsi a un ulteriore trattamento laser dell'alluce. Ogni visita durerà circa 45 minuti.

Alla visita di 6 mesi, ai partecipanti randomizzati al gruppo di controllo verrà offerto il primo di tre trattamenti laser (il secondo e il terzo si verificheranno alle settimane 30 e 36). Ai partecipanti al gruppo laser con infezioni persistenti dopo 6 mesi verrà offerta una terapia standard. Nessun ulteriore dato verrà raccolto dopo la visita finale di 6 mesi.

I trattamenti saranno eseguiti presso BCDiabetes (400 - 210 West Broadway, Vancouver, V5Y 3W2, Canada) di proprietà e gestito dal Dr. Elliott.

Misure di esito primario Un esito primario sarà la percentuale di partecipanti con cura microbiologica (mediante KOH e coltura) entro 6 mesi dopo la randomizzazione (ovvero: inizio del trattamento).

Altri esiti primari includono esiti di sicurezza. In particolare, i risultati di sicurezza di interesse includeranno gli effetti collaterali elencati di seguito:

Solita effetto collaterale:

Sensazione di calore, calore o formicolio nel sito del bersaglio laser (solo durante il trattamento)

Effetti collaterali rari:

Scolorimento/bruciature sulla superficie dell'unghia Dolore leggero o lieve (solo durante il trattamento) Arrossamento della pelle trattata intorno all'unghia (che dura 24-72 ore)

Effetto laser raro:

A volte il laser crea "scintille" sulla superficie dell'unghia - questo non causa alcun problema

Effetti laser estremamente rari Vesciche sulla pelle trattata intorno all'unghia Cicatrizzazione della pelle trattata intorno all'unghia

Misure degli esiti secondari Gli esiti secondari includeranno la percentuale di partecipanti che sperimentano la cura clinica mediante valutazione visiva (planimetria e fotografia).

L'altro risultato secondario sarà il miglioramento della qualità della vita misurata dal questionario "NailQoL" convalidato che valuta sintomi, emozioni e domini funzionali.

Reclutamento I pazienti che apparentemente soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione dello studio visti in un contesto ambulatoriale dagli autori e dai loro associati e dal personale saranno informati della disponibilità di un trattamento di ricerca per l'infezione fungina dell'unghia del piede. Lo studio sarà brevemente descritto: ai pazienti che manifestano interesse verranno fornite ulteriori informazioni e un modulo di consenso allo studio e saranno incoraggiati a porre domande sullo studio. Possono scegliere di fornire il consenso in quel momento o di andarsene con il modulo di consenso e tornare in un secondo momento per porre ulteriori domande.

L'accantonamento previsto sarà di 80 pazienti in totale. Screening I pazienti parteciperanno a una visita di screening come parte delle cure di routine. Il consenso informato sarà ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Durante questa visita, i ritagli di unghie dei piedi verranno inviati per la colorazione KOH e la coltura fungina. I risultati di questi test saranno disponibili in circa 4 settimane. I risultati verranno rivisti 6 settimane dopo la raccolta dei ritagli e, se i risultati sono negativi, il paziente verrà escluso dallo studio.

I pazienti positivi sia per KOH che per coltura fungina saranno idonei per un ulteriore screening sia con la valutazione dell'indice caviglia-braccio che con la biotesiometria, e questo screening avverrà durante la stessa visita.31-33 I pazienti con un indice caviglia-braccio inferiore a 0,6 o un punteggio biotesiometrico inferiore a 20 volt in entrambi gli estremi inferiori saranno esclusi dalla partecipazione come descritto nei criteri di esclusione.

I campioni verranno raccolti solo dall'alluce infetto e, se l'alluce di entrambi i piedi sembra essere infetto, verranno prelevati campioni da entrambi i piedi e inviati per l'analisi. Se entrambi i campioni di alluce destro e sinistro sono positivi, verrà scelto a caso un alluce da trattare come parte dello studio.

Procedure di trattamento del gruppo di intervento

L'energia laser (1064 nm Nd:YAG) verrà erogata tramite una fibra ottica (nucleo da 300 μm/rivestimento da 320 μm) fissata in un manipolo. L'energia laser verrà erogata mantenendo la punta della fibra ottica a 3 mm dall'area di trattamento per ottenere una dimensione dello spot di circa 1-1,5 mm di diametro (fluenza di 25,5 J/cm2 per impulso; treno di impulsi di 10 impulsi per ciascun punto in 0,5 secondi ). Verranno consegnati più punti di trattamento per coprire l'intera area di coinvolgimento. I trattamenti non causano disagio e vengono somministrati come servizio ambulatoriale senza anestesia. Se il soggetto avverte un disagio significativo, la procedura può essere interrotta per un massimo di 5 minuti per consentire al disagio di diminuire.

Il laser FOX verrà utilizzato in conformità con le raccomandazioni del produttore, con potenza di uscita, dimensione dello spot e treno di impulsi proprietario incorporati nel regime di trattamento. Il trattamento avverrà attraversando l'alluce infetto da un lato all'altro, avendo cura di coprire l'intera superficie di ciascuna unghia, sovrapponendosi leggermente al percorso precedente. Nelle zone dove l'unghia appare infetta, si eseguirà una seconda serie di passaggi perpendicolari alla prima serie, sempre leggermente sovrapposti al percorso precedente, come sopra descritto. Anche se altre dita dei piedi oltre all'alluce sembrano essere infette, verrà trattato e analizzato solo un alluce per partecipante ai fini dello studio. Il trattamento verrà eseguito in regime ambulatoriale presso il St. Paul's Hospital o il Mount St. Joseph's Hospital.

Ai partecipanti che non tornano per un trattamento programmato verrà chiesto di tornare per un altro trattamento il prima possibile. Il programma per i trattamenti successivi verrà riadattato in base alla data di completamento della visita mancata.

Procedure di trattamento del gruppo di controllo

I partecipanti al gruppo di controllo saranno trattati convenzionalmente con un unguento esterno terbinafina HCl.

Procedure planimetriche

La documentazione fotografica e la valutazione delle unghie dei piedi trattate verranno effettuate alle visite di intervallo come elencato nella tabella di follow-up del soggetto di seguito. L'entità del coinvolgimento micologico sarà determinata misurando i mm di unghia chiara dalla linea della cuticola alla demarcazione dell'unghia clinicamente coinvolta. Questi dati saranno registrati nel modulo di segnalazione del caso. I chiodi vengono segnati (scanalati) alla visita iniziale per indicare il livello più prossimale di coinvolgimento. La distanza dalla cuticola prossimale al segno inciso sarà misurata ad ogni visita su qualsiasi unghia dell'alluce coinvolta.

La fotografia sarà analizzata utilizzando il software ImageJ versione 1.4.1 ( HYPERLINK "http://rsb.info.nih.gov/ij/docs/intro.html"http://rsb.info.nih.gov/ij/docs /intro.html), un programma di elaborazione di immagini Java di dominio pubblico ispirato a NIH Image scritto da Wayne Rasband ( HYPERLINK "mailto:wayne@codon.nih.gov"wayne@codon.nih.gov), Ramo dei servizi di ricerca, Istituto nazionale di salute mentale, Bethesda, Maryland, USA. Il software verrà utilizzato da un foto-valutatore PathoLase esperto per misurare la distanza lineare dell'unghia non coinvolta (ad es., libera da infezione) immediatamente prima del trattamento (linea di base) e 6 mesi.

Recesso e Fine della Partecipazione

Un partecipante è libero di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, per qualsiasi motivo, fatte salve le future cure mediche da parte del medico o presso l'istituzione. Lo Sperimentatore ha anche il diritto di ritirare i partecipanti dallo studio in caso di malattia intercorrente, eventi avversi, motivi amministrativi o altri motivi non correlati allo studio se tale decisione è nel miglior interesse medico del soggetto.

Quando un partecipante si ritira dallo studio, saranno ottenute tutte le valutazioni richieste durante la visita di studio di 6 mesi, ove possibile. Tutti i dettagli disponibili saranno riportati e registrati per qualsiasi soggetto che si ritira dallo studio. I partecipanti, che desiderano ritirarsi dal trattamento, saranno incoraggiati a tornare per la loro visita di studio di 6 mesi per completare l'esame richiesto.

Se un partecipante viene perso al follow-up, devono essere effettuati almeno 3 tentativi documentati per contattare il soggetto, uno dei quali deve includere l'invio di una lettera certificata all'ultimo indirizzo noto del partecipante, che includa una richiesta di ritorno al sito di studio per valutazioni finali dello studio.

I partecipanti che non tornano per la loro visita di 6 mesi saranno considerati falliti (ad es. nessuna cura microbiologica) a meno che non sia stato ottenuto un ritaglio di unghia da una visita precedente e confermato come cura microbiologica.

Le informazioni sull'eventuale raggiungimento della cura microbiologica durante lo studio saranno condivise con i soggetti e con i loro operatori sanitari.

Al completamento delle procedure dello studio, verrà offerto un trattamento laser ai partecipanti al gruppo di controllo e ai partecipanti al gruppo di intervento che desiderano sottoporsi al trattamento di ulteriori dita dei piedi.

Rischi e disagi Di seguito è riportato un elenco dei rischi e dei possibili disagi associati al laser FOX Nd:YAG 1064 nm. Non sono disponibili stime precise della percentuale di occorrenza di questi effetti collaterali dato il numero limitato di studi pilota disponibili.

Solita effetto collaterale:

Sensazione di calore, calore o formicolio nel sito del bersaglio laser (solo durante il trattamento

Effetti collaterali rari:

Scolorimento/bruciature sulla superficie dell'unghia Dolore leggero o lieve (solo durante il trattamento) Arrossamento della pelle trattata intorno all'unghia (che dura 24-72 ore)

Effetto laser raro:

A volte il laser crea "scintille" sulla superficie dell'unghia - questo non causa alcun problema

Effetti laser estremamente rari (non si sono verificati durante gli studi clinici):

Vesciche sulla pelle trattata intorno all'unghia Cicatrici sulla pelle trattata intorno all'unghia

Effetti collaterali significativi non sono stati riportati in diversi piccoli studi pilota del laser Nd:YAG 1064 nm. Ridurremo al minimo il rischio di effetti collaterali utilizzando il laser rigorosamente secondo il protocollo raccomandato dal produttore descritto nella sezione di intervento sopra. Prenderemmo in considerazione l'interruzione anticipata dello studio se si osservassero inaspettatamente gravi effetti collaterali come vesciche e cicatrici in una percentuale significativa dei partecipanti allo studio.

Gli effetti collaterali per il gruppo di controllo che riceve terbinafina topica sono prevedibili come parte dell'attuale standard di cura. Gli effetti collaterali noti di questo trattamento convenzionale sono dettagliati come segue:

Effetti collaterali dermatologici (1-10%): bruciore, dermatite da contatto, secchezza, esfoliazione, irritazione, prurito, rash Effetti collaterali locali (1-10%): irritazione, bruciore Analisi statistica

Analisi a supporto dell'obiettivo primario

La misura dell'esito primario è la percentuale di partecipanti con cura microbiologica (mediante KOH e coltura) entro 6 mesi dal trattamento al basale. Le ipotesi nulle e di ricerca a sostegno dell'obiettivo primario di indagare l'impatto se il trattamento laser, utilizzando il dispositivo FOX Nd:YAG 1064 nm, è più efficace nel trattamento dell'onicomicosi rispetto alla terapia convenzionale (terbinafina topica) è quindi:

H0: pc ≥ ptr vs. H1: pc < ptr dove pc e ptr sono la proporzione di soggetti con cura microbiologica (mediante KOH e coltura) entro 6 mesi dal trattamento basale, rispettivamente all'interno del gruppo di controllo e del gruppo laser. Qui, rifiutare l'ipotesi nulla implica che la percentuale di partecipanti che ottengono la cura microbiologica è più alta nel gruppo laser. Verrà utilizzato un test esatto di Fisher per le proporzioni a 1 coda, livello alfa 0,05.34

Verrà calcolato il tasso di ciascun risultato di sicurezza (sensazione di calore/calore/formicolio, scolorimento o segni di bruciatura, dolore, arrossamento, scintille, vesciche, cicatrici) e l'intervallo di confidenza binomiale corrispondente al 95%.

Considerazioni sulla dimensione del campione

Sulla base di studi precedenti, la terbinafina può essere associata a tassi di guarigione di circa il 50% (se somministrata per un ciclo completo di tre mesi).18 Il tasso di successo del gruppo laser FOX non è stato studiato a fondo. La tabella 2 fornisce la potenza per rilevare varie vere differenze tra il gruppo di controllo e il gruppo laser in cui si presume che il gruppo di controllo abbia una percentuale di successo compresa tra il 40% e il 60%. Una dimensione del campione di 80 soggetti in una randomizzazione 1:1 al braccio di controllo e al braccio laser fornirà una potenza dell'80% per rifiutare l'ipotesi nulla se il tasso di cura reale del braccio laser nel braccio di controllo è del 79% e il braccio di controllo è raggiunto un tasso di guarigione del 50%. Se la percentuale di successo nel gruppo di controllo raggiunge il 60%, sarà rilevabile una differenza del 26% tra i gruppi con l'80%. Se la differenza reale è del 34% o superiore, verrà rilevata con almeno il 90% di potenza. Per una dimensione totale del campione di 100, sarà rilevabile una differenza reale di almeno il 31% con almeno il 90% di potenza, una riduzione solo del 3%. Allo stesso modo, per una dimensione totale del campione di 60, la differenza deve essere almeno del 39% per essere rilevata con almeno il 90% di potenza, con un aumento del 4%.

Protezione dei soggetti umani Questo studio sarà condotto in conformità con i principi etici derivanti dalla Dichiarazione di Helsinki e dalle buone pratiche cliniche (GCP) definite in ICH E6 e in conformità con i requisiti normativi provinciali e nazionali.

Giustificazione dell'esclusione dei bambini

Giustificazione dell'esclusione di altri soggetti vulnerabili (I soggetti vulnerabili includono persone prive di capacità di consenso, malati di mente, detenuti, soggetti con disabilità cognitiva, donne incinte, ecc.

Giustificazione di procedure sensibili Il nostro studio non prevede l'uso di placebo, sospensione del farmaco, test provocatori o inganno.

Salvaguardie per le popolazioni vulnerabili: le donne in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza sessuale o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per la durata dello studio e per almeno 1 mese dopo l'ultimo giorno di somministrazione dell'articolo di prova Partecipanti allo studio sui benefici previsti randomizzati al gruppo di farmaci riceverà l'attuale miglior trattamento disponibile per l'onicomicosi. I partecipanti che non riescono a essere curati da questo trattamento avranno la possibilità di sottoporsi al trattamento con il laser dopo la visita di studio di 6 mesi. È possibile che i partecipanti randomizzati al trattamento laser abbiano maggiori probabilità di essere curati rispetto al trattamento standard.

Documenti di consenso e processo A tutti i soggetti per questo studio verrà fornito un modulo di consenso che descriva questo studio e fornisca informazioni sufficienti affinché i soggetti prendano una decisione informata sulla loro partecipazione a questo studio. Questo modulo di consenso sarà inviato con il protocollo per la revisione e l'approvazione da parte del REB per lo studio. Il consenso formale di un soggetto, utilizzando il modulo di consenso approvato dal REB, deve essere ottenuto prima che il soggetto venga sottoposto a qualsiasi procedura di studio. Il modulo di consenso deve essere firmato dal soggetto o da un surrogato legalmente accettabile, e lo Sperimentatore e/o il professionista della ricerca designato deve ottenere il consenso. Una copia del modulo di consenso informato firmato e datato deve essere consegnata al soggetto e il processo di consenso deve essere documentato.

Garanzia di qualità Prima di arruolare qualsiasi soggetto in questo studio, lo sperimentatore e altro personale esamineranno il protocollo, i documenti di origine e le istruzioni per il loro completamento, la procedura per ottenere il consenso informato e la procedura per la segnalazione di AE e SAE.

I dati raccolti verranno esaminati per completezza su base mensile e includeranno una revisione degli elementi di dati mancanti, delle visite mancanti o fuori finestra e di qualsiasi altra anomalia.

Segnalazione di eventi avversi e problemi imprevisti

Eventi avversi

Un evento avverso (AE) può essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale associato temporalmente all'uso di un prodotto sperimentale. Non è necessario che l'evento sia correlato causalmente all'articolo di prova o allo studio clinico. Un AE include, ma non è limitato a, quanto segue:

Qualsiasi peggioramento clinicamente significativo di una condizione preesistente. Un evento avverso che si verifica per overdose di un articolo di prova, accidentale o intenzionale. Il sovradosaggio è una dose maggiore della dose (es. intensità del laser) specificato per ogni articolo di prova nella sezione 4.2.

Un evento avverso che si verifica a causa dell'abuso (ad esempio, l'uso per motivi non clinici) di un articolo di prova.

Un evento avverso che è stato associato all'interruzione dell'uso di un articolo di prova.

La gravità di tutti gli eventi avversi è classificata come segue:

Blando

Segni o sintomi, solitamente transitori, che non richiedono un trattamento speciale e generalmente non interferiscono con le normali attività

Moderare

Segni o sintomi, che possono essere migliorati da semplici misure terapeutiche, possono interferire con l'attività abituale.

Acuto

Segni o sintomi intensi o debilitanti che interferiscono con le normali attività. Il recupero è solitamente aiutato da misure terapeutiche e può essere richiesta l'interruzione del dispositivo in studio.

La relazione di ciascun evento avverso con lo studio è stata definita come segue:

Probabile

Un evento avverso ha una forte relazione temporale con il dispositivo di studio e un'altra eziologia è improbabile o significativamente meno probabile.

Possibilmente

Un evento avverso ha una forte relazione temporale con il dispositivo di studio e un'eziologia alternativa è ugualmente o meno probabile rispetto alla potenziale relazione con il dispositivo di studio.

Non relazionato

Un evento avverso non ha alcuna relazione temporale con il dispositivo di studio o ha un'eziologia alternativa molto più probabile.

Eventi avversi gravi

Un evento avverso grave (SAE) è un evento avverso che:

Risultati in morte; È pericoloso per la vita, cioè un evento che pone il soggetto, secondo l'investigatore, a rischio immediato di morte per l'evento così come si è verificato (non include un evento che, se si fosse verificato in una forma più grave, potrebbe hanno causato la morte); Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento di un ricovero esistente; Provoca disabilità o incapacità persistenti o significative; Risultati nel cancro; Provoca un'anomalia congenita o un difetto congenito; Altri eventi importanti dal punto di vista medico che, a giudizio dello sperimentatore, possono mettere a rischio il soggetto o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli altri esiti elencati nella definizione di cui sopra; Qualsiasi problema grave associato al dispositivo che riguardi i diritti, la sicurezza o il benessere dei soggetti dello studio.

Incidenti segnalabili

Secondo i regolamenti canadesi sui dispositivi medici (sezioni 59 e 81), un incidente da segnalare è qualsiasi incidente che:

È correlato a un guasto del dispositivo o a un deterioramento della sua efficacia, o a qualsiasi inadeguatezza nella sua etichettatura o nelle sue istruzioni per l'uso; e Ha provocato la morte o un grave deterioramento dello stato di salute di un partecipante, utente o altra persona, o potrebbe farlo se si ripetesse.

Endpoint di efficacia ed evento di progressione della malattia

In generale, un evento di fallimento del trattamento o mancanza di efficacia del trattamento non è considerato un SAE. Se, tuttavia, risulta in una situazione che si qualifica come un SAE come sopra definito, dovrebbe essere segnalato. Il fallimento del trattamento/mancanza di efficacia sarà registrato sui documenti di origine della valutazione clinica e, se comporta l'interruzione dell'articolo di prova o il ritiro dallo studio, dovrebbe essere registrato anche su quei documenti di origine.

Registrazione di eventi avversi

Ad ogni contatto con il soggetto, lo Sperimentatore cercherà informazioni sugli eventi avversi mediante domande specifiche e, se del caso, mediante esame del soggetto. Le informazioni su tutti gli eventi avversi devono essere registrate immediatamente. Tutti i segni, i sintomi e i risultati anormali della procedura diagnostica chiaramente correlati devono essere registrati, sebbene debbano essere raggruppati sotto un'unica diagnosi.

Tutti gli eventi avversi verificatisi durante il periodo di studio devono essere registrati. Il decorso clinico di ciascun evento deve essere seguito fino alla risoluzione, alla stabilizzazione o fino a quando non sia stato determinato che il trattamento o la partecipazione allo studio non ne è la causa.

Riservatezza

Le informazioni sui soggetti di studio saranno mantenute riservate e gestite secondo i requisiti delle normative federali e provinciali sulla protezione dei dati, inclusa la legge sulla protezione delle informazioni personali e sui documenti elettronici (PIPEDA 2000). Tali regolamenti richiedono l'autorizzazione del soggetto firmata, informando il soggetto di quanto segue:

Quali informazioni sanitarie protette (PHI) saranno raccolte dai soggetti in questo studio; Chi avrà accesso a tali informazioni e perché; Chi utilizzerà o divulgherà tali informazioni; I diritti di un soggetto ricercatore di revocare la propria autorizzazione all'uso delle proprie PHI.

Nel caso in cui un soggetto revochi l'autorizzazione a raccogliere o utilizzare PHI, lo Sperimentatore, per regolamento, conserva la capacità di utilizzare tutte le informazioni raccolte prima della revoca dell'autorizzazione del soggetto. Per i soggetti che hanno revocato l'autorizzazione a raccogliere o utilizzare PHI, si dovrebbe cercare di ottenere il permesso di raccogliere almeno lo stato vitale (cioè che il soggetto sia vivo) alla fine del loro periodo di studio programmato.

Accesso ai dati

I dati saranno conservati in cartelle cliniche elettroniche all'interno della pratica clinica. I dati saranno accessibili solo ai ricercatori dello studio o agli statistici dello studio. I dati a livello individuale saranno identificati solo con i numeri di registrazione dello studio.

Conservazione dei record

Lo sperimentatore conserverà e conserverà elettronicamente tutti i dati generati nel corso dello studio, inclusi in particolare ma non limitati a quelli definiti da GCP come essenziali per 25 anni dalla data di completamento dello studio.

I ricercatori dello studio sul conflitto di interessi non hanno interessi finanziari relativi ai bracci laser o ai farmaci di questi studi.