転移性結腸直腸癌患者におけるセツキシマブの反応におけるEGFRのメチル化の調査

結腸直腸がんは、世界のがんの 3 番目の原因です。 初期段階 (ステージ I およびステージ II) の結腸直腸癌の推奨される治療は外科的切除ですが、後期段階 (ステージ III およびステージ IV) の結腸直腸癌の管理は化学療法に大きく依存しています。 患者の反応と生存率を改善するために、化学療法剤の投与とスケジュールの最適化が開発されています。 一方、悪性腫瘍の病因に関与する分子シグナル伝達経路の合理的なターゲティングは、現在、新規抗がん剤開発における最も有望な戦略の 1 つです。 1962 年の EGFR の最初の発見以来、EGFR ファミリーとその下流のシグナル伝達は、最もよく特徴付けられた受容体チロシンキナーゼ システムの 1 つになりました。 EGFR の異常な発現は、正常な発生における機能に加えて、異常な細胞増殖、アポトーシスの減少、細胞遊走、転移、血管新生、がん患者の放射線および化学療法に対する耐性に関与しています。 EGFR は腫瘍形成において重要な役割を果たしているため、セツキシマブなどの EGFR を標的とする新しいクラスの薬物は、臨床的に最も進歩した分子標的療法の 1 つです。 EGFR モノクローナル抗体と化学療法の組み合わせは、結腸直腸癌治療に有効であることが示されています。 しかし、EGFR標的療法の耐性は、複雑で異なる薬物耐性メカニズムのために最近観察されました。 EGFR モノクローナル抗体であるセツキシマブを例にとると、セツキシマブとイリノテカンによる治療の奏効率は約 23% でした。 いくつかの研究では、セツキシマブに対する EGFR の耐性が変異型 KRAS の構成的活性化に関連していることが示されました。 しかし、ますます多くの研究が、すべての野生型 KRAS 患者がセツキシマブに反応するわけではなく、すべての変異型 Kras 患者がセツキシマブに抵抗性であるわけではないことを示しています。 これらの観察結果により、セツキシマブの応答に影響を与え、予測する可能性のある潜在的な EGFR 調節メカニズムを調査することが急務となっています。

DNA メチル化パターンの変化やヒストン変化などのエピジェネティックな修飾は、ヒトの疾患において重要な役割を果たします。 タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ (PRMT) が同定されて以来、アルギニンのメチル化は広く認識されており、確固たる調査が行われています。 アルギニンのメチル化プロセス中に、PRMT はメチル基を S-アデノシルメチオニン (SAM) から標的タンパク質の特定のアルギニン残基のグアニジン窒素に転移します。 アルギニンのメチル化後、タンパク質構造、タンパク質間相互作用、タンパク質局在化、および酵素活性が変化します。 その結果、シグナル伝達、RNA プロセッシング、DNA 修復、遺伝子転写などの多様な細胞機能が、アルギニンのメチル化によって制御されています。 最近、アルギニンメチル化の機能障害と癌との関連性が新たな証拠で示されました。 前立腺がんでは、PRMT による H4R3 メチル化ががん再発のリスクを予測します。混合系統白血病 (MLL) では、PRMT は癌の進行中に転写アップレギュレーションを仲介します。 さらに、PRMT の異常な高発現は乳癌と結腸直腸癌の両方の腫瘍組織で観察され、特に結腸直腸癌患者の臨床転帰不良と関連しています。 結腸直腸癌の発生と進行における PRMT と EGFR の重要性を考慮して、研究者は結腸直腸癌の病態生理における EGFR と PRMT の関係をさらに調査しようとしました。

私たちの予備データでは、研究者は PRMT が EGFR をメチル化し、EGFR シグナル伝達のアップレギュレーションにつながることを発見しました。 アップレギュレートされたEGFRシグナル伝達は、より高い細胞増殖率をさらに引き起こしました。 さらに、EGFRのメチル化レベルが高い細胞ほど、マウスの大腸がん異種移植モデルにおいて高い腫瘍増殖能を示しました。 重要なことに、EGFRメチル化レベルが高い細胞は、in vitro細胞増殖アッセイでセツキシマブの存在下でより高い細胞増殖率を示し、EGFRメチル化がセツキシマブに対する耐性につながる可能性があることを示唆しています。 EGFR メチル化とセツキシマブ耐性との間の臨床的相関を研究するために、研究者は、セツキシマブ治療の有無にかかわらず患者からパラフィン包埋組織サンプルを収集し、EGFR メチル化レベルを分析することを提案しています。 研究者らは、EGFRメチル化レベルが低い患者は、セツキシマブ治療を受けていない患者と比較して、セツキシマブで治療された場合により高い改善が見られると予想しています. 対照的に、EGFRメチル化レベルが高い患者は、セツキシマブ治療を受けていない患者と比較して、セツキシマブで治療された場合に改善が不十分でした. これらの組織サンプルの EGFR メチル化レベルを検出し、EGFR メチル化レベルとセツキシマブ応答の相関関係を分析することにより、研究者は結腸直腸癌治療におけるセツキシマブ応答の予測に関する洞察を提供します。