Untersuchung der Methylierung von EGFR in der Reaktion auf Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Darmkrebs ist die dritte Krebsursache weltweit. Die empfohlene Behandlung von Darmkrebs im Frühstadium (Stadium I und II) ist die chirurgische Entfernung, während die Behandlung von Darmkrebs im Spätstadium (Stadium III und Stadium IV) stark auf Chemotherapie angewiesen ist. Die Optimierung der Dosierung und Planung von Chemotherapeutika wird entwickelt, um das Ansprechen und die Überlebensrate von Patienten zu verbessern. Inzwischen ist die gezielte Ausrichtung auf molekulare Signalwege, die an der Ätiologie von Malignomen beteiligt sind, derzeit eine der vielversprechendsten Strategien in der Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Seit der ersten Entdeckung von EGFR im Jahr 1962 hat sich die EGFR-Familie und ihre nachgeschaltete Signalübertragung zu einem der am besten charakterisierten Rezeptor-Tyrosinkinase-Systeme entwickelt. Zusätzlich zu ihrer Funktion in der normalen Entwicklung ist die aberrante Expression von EGFR an abnormaler Zellproliferation, reduzierter Apoptose, Zellmigration, Metastasierung, Angiogenese und Resistenz gegenüber Bestrahlung und Chemotherapie bei Krebspatienten beteiligt. Aufgrund der wichtigen Rolle, die EGFR bei der Tumorentstehung spielt, gehören neue Wirkstoffklassen, die auf EGFR abzielen, wie Cetuximab, zu den klinisch fortschrittlichsten molekular zielgerichteten Therapien. Die Kombination des monoklonalen EGFR-Antikörpers mit einer Chemotherapie hat sich bei der Behandlung von Darmkrebs als wirksam erwiesen. Allerdings wurde kürzlich die Resistenz der EGFR-Targettherapie aufgrund komplizierter und unterschiedlicher Arzneimittelresistenzmechanismen beobachtet. Nehmen Sie den monoklonalen EGFR-Antikörper Cetuximab als Beispiel: Die Ansprechrate der Cetuximab-plus-Irinotecan-Therapie betrug etwa 23 %. Einige Studien zeigten, dass die Resistenz von EGFR gegenüber Cetuximab mit der konstitutiven Aktivierung von mutiertem KRAS zusammenhängt. Immer mehr Studien zeigten jedoch, dass nicht alle Wildtyp-KRAS-Patienten auf Cetuximab ansprachen, während nicht alle Mutanten-KRAS-Patienten gegenüber Cetuximab refraktär waren. Diese Beobachtungen machen es dringend erforderlich, die potenziellen EGFR-Regulationsmechanismen zu untersuchen, die das Ansprechen auf Cetuximab beeinflussen und vorhersagen können.

Epigenetische Modifikationen wie Veränderungen in DNA-Methylierungsmustern und Histonveränderungen spielen eine entscheidende Rolle bei Erkrankungen des Menschen. Seit der Identifizierung von Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs) ist die Arginin-Methylierung weitgehend erkannt und wird intensiv untersucht. Während des Arginin-Methylierungsprozesses übertragen PRMTs Methylgruppen von S-Adenosylmethionin (SAM) auf Guanidinstickstoffe spezifischer Argininreste auf ihren Zielproteinen. Nach der Arginin-Methylierung werden Proteinstruktur, Protein-Protein-Wechselwirkung, Proteinlokalisierung und Enzymaktivität verändert. Infolgedessen werden verschiedene Zellfunktionen, einschließlich Signaltransduktion, RNA-Verarbeitung, DNA-Reparatur und Gentranskription, von der Arginin-Methylierung reguliert. Kürzlich aufkommende Beweise haben Zusammenhänge zwischen einer Dysfunktion der Arginin-Methylierung und Krebs gezeigt. Bei Prostatakrebs sagt die H4R3-Methylierung durch PRMT das Risiko eines Wiederauftretens des Krebses voraus; bei Mixed Lineage Leukemia (MLL) vermittelt PRMT die transkriptionelle Hochregulierung während der Krebsprogression. Darüber hinaus wird eine anormal hohe Expression von PRMT in Tumorgeweben sowohl von Brust- als auch von Darmkrebs beobachtet und ist insbesondere mit schlechten klinischen Ergebnissen bei Patienten mit Darmkrebs verbunden. Angesichts der Bedeutung von PRMT und EGFR für die Entwicklung und das Fortschreiten von Darmkrebs versuchten die Forscher, die Beziehung zwischen EGFR und PRMT in der Pathophysiologie von Darmkrebs weiter zu untersuchen.

In unseren vorläufigen Daten fanden Forscher heraus, dass PRMT EGFR methylieren kann, was zu einer Hochregulierung der EGFR-Signalgebung führt. Die hochregulierte EGFR-Signalgebung löste außerdem eine höhere Zellproliferationsrate aus. Darüber hinaus zeigten Zellen mit einem höheren EGFR-Methylierungsgrad eine höhere Tumorwachstumsfähigkeit im Maus-Darmkrebs-Xenotransplantatmodell. Wichtig ist, dass die Zellen mit einem höheren EGFR-Methylierungsgrad in Gegenwart von Cetuximab in einem In-vitro-Zellproliferationsassay eine höhere Zellwachstumsrate zeigten, was darauf hindeutet, dass die EGFR-Methylierung zu einer Resistenz gegen Cetuximab führen kann. Um die klinische Korrelation zwischen EGFR-Methylierung und Cetuximab-Resistenz zu untersuchen, schlagen Forscher vor, in Paraffin eingebettete Gewebeproben von Patienten mit oder ohne Cetuximab-Behandlung zu entnehmen und ihren EGFR-Methylierungsgrad zu analysieren. Die Forscher erwarten, dass Patienten mit niedrigerem EGFR-Methylierungsgrad eine stärkere Verbesserung erfahren, wenn sie mit Cetuximab behandelt werden, verglichen mit Patienten ohne Cetuximab-Behandlung. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit einem höheren EGFR-Methylierungsgrad eine schlechtere Verbesserung, wenn sie mit Cetuximab behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten ohne Cetuximab-Behandlung. Durch den Nachweis des EGFR-Methylierungsniveaus in diesen Gewebeproben und die Analyse der Korrelation zwischen dem EGFR-Methylierungsniveau und dem Ansprechen auf Cetuximab werden die Forscher einen Einblick in die Vorhersage des Ansprechens auf Cetuximab bei der Darmkrebstherapie erhalten.