Investigação da Metilação do EGFR na Resposta do Cetuximabe em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático

O câncer colorretal é a terceira causa de câncer no mundo. O tratamento recomendado para o câncer colorretal em estágio inicial (estágio I e estágio II) é a remoção cirúrgica, enquanto o tratamento do câncer colorretal em estágio avançado (estágio III e estágio IV) depende fortemente da quimioterapia. A otimização da dosagem e agendamento de agentes quimioterápicos é desenvolvida para melhorar a resposta e a taxa de sobrevida dos pacientes. Enquanto isso, o direcionamento racional das vias de sinalização molecular envolvidas na etiologia das malignidades é atualmente uma das estratégias mais promissoras no desenvolvimento de novos medicamentos anticancerígenos. Desde a primeira descoberta do EGFR em 1962, a família EGFR e sua sinalização a jusante tornaram-se um dos sistemas de receptores de tirosina quinase mais bem caracterizados. Além de sua função no desenvolvimento normal, a expressão aberrante de EGFR está envolvida na proliferação celular anormal, apoptose reduzida, migração celular, metástase, angiogênese e resistência à radiação e quimioterapia em pacientes com câncer. Devido ao importante papel que o EGFR desempenha na tumorigênese, novas classes de drogas que visam o EGFR, como o cetuximabe, estão entre as terapias moleculares direcionadas clinicamente mais avançadas. A combinação do anticorpo monoclonal EGFR com a quimioterapia tem demonstrado eficácia no tratamento do câncer colorretal. No entanto, a resistência da terapia-alvo do EGFR foi observada recentemente devido a mecanismos complicados e diferentes de resistência aos medicamentos. Tome o anticorpo monoclonal EGFR, cetuximabe, como exemplo, a taxa de resposta da terapia com cetuximabe mais irinotecano foi de cerca de 23%. Alguns estudos mostraram que a resistência do EGFR ao cetuximabe está relacionada à ativação constitutiva do KRAS mutante. No entanto, mais e mais estudos mostraram que nem todos os pacientes com KRAS de tipo selvagem respondem ao cetuximabe, enquanto nem todos os pacientes com Kras mutante são refratários ao cetuximabe. Estas observações tornam urgente a investigação dos potenciais mecanismos de regulação do EGFR que podem influenciar e prever a resposta do cetuximab.

Modificações epigenéticas, como alterações nos padrões de metilação do DNA e alterações nas histonas, desempenham papéis críticos nas doenças humanas. Desde a identificação das proteínas arginina metiltransferases (PRMTs), a metilação da arginina foi amplamente reconhecida e está sob investigação robusta. Durante o processo de metilação da arginina, os PRMTs transferem grupos metil da S-adenosilmetionina (SAM) para nitrogênios de guanidina de resíduos específicos de arginina em suas proteínas-alvo. Após a metilação da arginina, a estrutura da proteína, a interação proteína-proteína, a localização da proteína e a atividade enzimática são alteradas. Como resultado, diversas funções celulares, incluindo transdução de sinal, processamento de RNA, reparo de DNA e transcrição de genes, estão sob regulação da metilação da arginina. Recentemente, evidências emergentes mostraram ligações entre disfunção da metilação da arginina e cânceres. No câncer de próstata, a metilação de H4R3 por PRMT prediz o risco de recorrência do câncer; na Leucemia de Linhagem Mista (MLL), o PRMT medeia a regulação positiva da transcrição durante a progressão do câncer. Além disso, a expressão aberrantemente alta de PRMT é observada em tecidos tumorais de câncer de mama e colorretal e, notavelmente, está associada a resultados clínicos ruins em pacientes com câncer colorretal. Dada a importância de PRMT e EGFR no desenvolvimento e progressão do câncer colorretal, os pesquisadores tentaram investigar mais a fundo a relação entre EGFR e PRMT na fisiopatologia do câncer colorretal.

Em nossos dados preliminares, os investigadores descobriram que o PRMT pode metilar o EGFR, levando à regulação positiva da sinalização do EGFR. A sinalização de EGFR regulada positivamente desencadeou ainda mais uma taxa de proliferação celular mais alta. Além disso, as células com maior nível de metilação do EGFR mostraram maior capacidade de crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto de câncer colorretal em camundongos. É importante ressaltar que as células com maior nível de metilação do EGFR demonstraram maior taxa de crescimento celular na presença de cetuximabe no ensaio de proliferação celular in vitro, sugerindo que a metilação do EGFR pode levar à resistência ao cetuximabe. Para estudar a correlação clínica entre a metilação do EGFR e a resistência ao cetuximabe, os pesquisadores propõem coletar amostras de tecido embebidas em parafina de pacientes com ou sem tratamento com cetuximabe e analisar seu nível de metilação do EGFR. Os investigadores esperam que os pacientes com menor nível de metilação do EGFR tenham maior melhora quando tratados com cetuximabe em comparação com aqueles sem tratamento com cetuximabe. Em contraste, os pacientes com maior nível de metilação do EGFR apresentaram pior melhora quando tratados com cetuximabe em comparação com pacientes sem tratamento com cetuximabe. Ao detectar os níveis de metilação do EGFR nessas amostras de tecido e analisar a correlação entre o nível de metilação do EGFR e a resposta ao cetuximabe, os investigadores fornecerão uma visão para prever a resposta do cetuximabe na terapia do câncer colorretal.