Investigación de la metilación de EGFR en la respuesta del cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

El cáncer colorrectal es la tercera causa de cáncer en el mundo. El tratamiento recomendado del cáncer colorrectal en etapa temprana (etapa I y etapa II) es la extirpación quirúrgica, mientras que el tratamiento del cáncer colorrectal en etapa tardía (etapa III y etapa IV) depende en gran medida de la quimioterapia. La optimización de la dosificación y la programación de los agentes de quimioterapia se desarrollan para mejorar la respuesta y la tasa de supervivencia de los pacientes. Mientras tanto, la orientación racional de las vías de señalización molecular que están involucradas en la etiología de las neoplasias malignas es actualmente una de las estrategias más prometedoras en el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. Desde el primer descubrimiento de EGFR en 1962, la familia EGFR y su señalización posterior se ha convertido en uno de los sistemas de receptor de tirosina quinasa mejor caracterizados. Además de su función en el desarrollo normal, la expresión anómala de EGFR está implicada en la proliferación celular anormal, la reducción de la apoptosis, la migración celular, la metástasis, la angiogénesis y la resistencia a la radiación y la quimioterapia en pacientes con cáncer. Debido al importante papel que juega EGFR en la tumorigénesis, las nuevas clases de medicamentos que se dirigen a EGFR, como cetuximab, se encuentran entre las terapias dirigidas a moléculas más avanzadas clínicamente. La combinación de anticuerpo monoclonal EGFR con quimioterapia ha demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer colorrectal. Sin embargo, la resistencia de la terapia diana de EGFR se observó recientemente debido a mecanismos complicados y diferentes de resistencia a los medicamentos. Tomemos como ejemplo el anticuerpo monoclonal EGFR, cetuximab, la tasa de respuesta de la terapia con cetuximab más irinotecán fue de alrededor del 23 %. Algunos estudios mostraron que la resistencia de EGFR a cetuximab está relacionada con la activación constitutiva de KRAS mutante. Sin embargo, cada vez más estudios mostraron que no todos los pacientes con KRAS de tipo salvaje responden a cetuximab, mientras que no todos los pacientes con Kras mutante son refractarios a cetuximab. Estas observaciones hacen que sea urgente investigar los posibles mecanismos de regulación de EGFR que pueden influir y predecir la respuesta de cetuximab.

Las modificaciones epigenéticas, como las alteraciones en los patrones de metilación del ADN y los cambios en las histonas, desempeñan un papel fundamental en las enfermedades humanas. Desde la identificación de las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT), la metilación de la arginina se ha reconocido en gran medida y se encuentra bajo investigación sólida. Durante el proceso de metilación de la arginina, las PRMT transfieren grupos metilo de la S-adenosilmetionina (SAM) a los nitrógenos de guanidina de residuos de arginina específicos en sus proteínas diana. Después de la metilación de la arginina, la estructura de la proteína, la interacción proteína-proteína, la localización de la proteína y la actividad enzimática cambian. Como resultado, diversas funciones celulares que incluyen la transducción de señales, el procesamiento de ARN, la reparación de ADN y la transcripción de genes están bajo la regulación de la metilación de arginina. Recientemente, evidencias emergentes han mostrado vínculos entre la disfunción de la metilación de la arginina y el cáncer. En el cáncer de próstata, la metilación de H4R3 por PRMT predice el riesgo de recurrencia del cáncer; en la leucemia de linaje mixto (MLL), la PRMT media la regulación positiva transcripcional durante la progresión del cáncer. Además, se observa una expresión aberrantemente alta de PRMT en tejidos tumorales de cáncer de mama y colorrectal y, en particular, se asocia con malos resultados clínicos en pacientes con cáncer colorrectal. Dada la importancia de PRMT y EGFR en el desarrollo y progresión del cáncer colorrectal, los investigadores intentaron investigar más a fondo la relación entre EGFR y PRMT en la fisiopatología del cáncer colorrectal.

En nuestros datos preliminares, los investigadores encontraron que PRMT puede metilar EGFR, lo que conduce a una regulación positiva de la señalización de EGFR. La señalización de EGFR regulada al alza desencadenó aún más una mayor tasa de proliferación celular. Además, las células con un mayor nivel de metilación de EGFR mostraron una mayor capacidad de crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de cáncer colorrectal en ratones. Es importante destacar que las células con un nivel de metilación de EGFR más alto demostraron una mayor tasa de crecimiento celular en presencia de cetuximab en el ensayo de proliferación celular in vitro, lo que sugiere que la metilación de EGFR puede generar resistencia a cetuximab. Para estudiar la correlación clínica entre la metilación de EGFR y la resistencia a cetuximab, los investigadores proponen recolectar muestras de tejido incluidas en parafina de pacientes con o sin tratamiento con cetuximab y analizar su nivel de metilación de EGFR. Los investigadores esperan que los pacientes con un nivel de metilación de EGFR más bajo tengan una mejoría más alta cuando reciben tratamiento con cetuximab en comparación con aquellos sin tratamiento con cetuximab. Por el contrario, los pacientes con un nivel más alto de metilación de EGFR mostraron una mejoría más pobre cuando recibieron tratamiento con cetuximab en comparación con los pacientes sin tratamiento con cetuximab. Mediante la detección de los niveles de metilación de EGFR en estas muestras de tejido y el análisis de la correlación entre el nivel de metilación de EGFR y la respuesta de cetuximab, los investigadores proporcionarán información para predecir la respuesta de cetuximab en la terapia contra el cáncer colorrectal.