Undersøkelse av metylering av EGFR i responsen til Cetuximab hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft

Kolorektal kreft er den tredje årsaken til kreft i verden. Den anbefalte behandlingen av kolorektal kreft i tidlig stadium (stadium I og stadium II) er kirurgisk fjerning, mens behandlingen av kolorektal kreft på sent stadium (stadium III og stadium IV) er sterkt avhengig av kjemoterapi. Optimalisering av dosering og planlegging av kjemoterapimidler er utviklet for å forbedre respons og overlevelse hos pasienter. I mellomtiden er den rasjonelle målrettingen av molekylære signalveier som er involvert i etiologien til maligniteter for tiden en av de mest lovende strategiene i utvikling av nye kreftmedisiner. Siden den første oppdagelsen av EGFR i 1962, har EGFR-familien og dens nedstrøms signalering blitt et av de mest godt karakteriserte reseptortyrosinkinasesystemene. I tillegg til deres funksjon i normal utvikling, er avvikende uttrykk for EGFR involvert i unormal celleproliferasjon, redusert apoptose, cellemigrasjon, metastase, angiogenese og motstand mot stråling og kjemoterapi hos kreftpasienter. På grunn av den viktige rollen som EGFR spiller i tumorgenese, er nye klasser av medikamenter som retter seg mot EGFR, som cetuximab, blant de mest klinisk avanserte molekylærmålrettede terapiene. Kombinasjonen av EGFR monoklonalt antistoff med kjemoterapi har vist effekt ved behandling av kolorektal kreft. Imidlertid ble resistensen til EGFR-målterapi nylig observert på grunn av kompliserte og forskjellige medikamentresistensmekanismer. Ta EGFR monoklonalt antistoff, cetuximab, som et eksempel, responsraten for cetuximab-plus-irinotekan-behandling var omtrent 23 %. Noen studier viste at resistensen til EGFR mot cetuximab er relatert til konstitutiv aktivering av mutant KRAS. Flere og flere studier viste imidlertid at ikke alle villtype KRAS-pasienter reagerer på cetuximab, mens ikke alle mutante Kras-pasienter er refraktære mot cetuximab. Disse observasjonene gjør det presserende å undersøke de potensielle EGFR-reguleringsmekanismene som kan påvirke og forutsi cetuximab-responsen.

Epigenetiske modifikasjoner, som endringer i DNA-metyleringsmønstre og histonendringer, spiller en kritisk rolle i menneskelig sykdom. Siden identifisering av proteinargininmetyltransferaser (PRMT), har argininmetylering i stor grad blitt anerkjent og er under robust etterforskning. Under argininmetyleringsprosessen overfører PRMT-er metylgrupper fra S-adenosylmetionin (SAM) til guanidinnitrogener av spesifikke argininrester på målproteinene deres. Etter argininmetylering endres proteinstruktur, protein-protein-interaksjon, proteinlokalisering og enzymaktivitet. Som et resultat er forskjellige cellulære funksjoner inkludert signaltransduksjon, RNA-behandling, DNA-reparasjon og gentranskripsjon under regulering av argininmetylering. Nylig har nye bevis vist sammenhenger mellom dysfunksjon av argininmetylering og kreft. Ved prostatakreft forutsier H4R3-metylering ved PRMT risikoen for tilbakefall av kreft; i Mixed Lineage Leukemia (MLL), medierer PRMT transkripsjonell oppregulering under kreftprogresjon. Dessuten er avvikende høyt uttrykk av PRMT observert i tumorvev av både bryst- og kolorektal kreft, og er spesielt assosiert med dårlige kliniske resultater hos kolorektal kreftpasienter. Gitt viktigheten av PRMT og EGFR i utvikling og progresjon av kolorektal kreft, forsøkte etterforskere å undersøke forholdet mellom EGFR og PRMT i kolorektal kreftpatofysiologi ytterligere.

I våre foreløpige data fant etterforskere at PRMT kan metylere EGFR, noe som fører til oppregulering av EGFR-signalering. Den oppregulerte EGFR-signaleringen utløste ytterligere høyere celleproliferasjonshastighet. I tillegg viste celler med høyere EGFR-metyleringsnivå høyere tumorvekstevne i mus kolorektal kreft xenograft-modell. Det er viktig at cellene med høyere EGFR-metyleringsnivå viste høyere celleveksthastighet i nærvær av cetuximab i in vitro celleproliferasjonsanalyse, noe som tyder på at EGFR-metylering kan føre til resistens mot cetuximab. For å studere den kliniske korrelasjonen mellom EGFR-metylering og cetuximab-resistens, foreslår etterforskere å samle inn parafininnstøpte vevsprøver fra pasienter med eller uten cetuximab-behandling og analysere deres EGFR-metyleringsnivå. Etterforskere forventer at pasienter med lavere EGFR-metyleringsnivå har høyere forbedring når de behandles med cetuximab sammenlignet med de uten cetuximab-behandling. Derimot viste pasienter med høyere EGFR-metyleringsnivå dårligere forbedring når de ble behandlet med cetuximab sammenlignet med pasienter uten cetuximab-behandling. Ved å påvise EGFR-metyleringsnivåer i disse vevsprøvene og analysere korrelasjonen mellom EGFR-metyleringsnivå og cetuximab-respons, vil etterforskere gi et innblikk i prediksjon av cetuximab-respons i kolorektal kreftbehandling.