전이성 대장암 환자에서 Cetuximab의 반응에서 EGFR의 Methylation 조사

대장암은 세계에서 세 번째로 발생하는 암입니다. 초기 단계(I기 및 II기) 대장암의 권장 치료는 외과적 제거인 반면, 후기(III기 및 IV기) 대장암 관리는 화학요법에 크게 의존합니다. 환자의 반응과 생존율을 향상시키기 위해 화학요법제의 투여 및 일정 최적화가 개발되었습니다. 한편, 악성 종양의 병인과 관련된 분자 신호 전달 경로의 합리적인 표적화는 현재 새로운 항암제 개발에서 가장 유망한 전략 중 하나입니다. 1962년 EGFR이 처음 발견된 이후 EGFR 계열과 그 하위 신호전달은 가장 특징이 잘 알려진 수용체 티로신 키나제 시스템 중 하나가 되었습니다. 정상적인 발달에서의 기능 이외에, EGFR의 비정상적인 발현은 암 환자의 비정상적인 세포 증식, 감소된 세포사멸, 세포 이동, 전이, 혈관신생 및 방사선 및 화학요법에 대한 내성과 관련이 있습니다. EGFR이 종양 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 cetuximab과 같은 EGFR을 표적으로 하는 새로운 종류의 약물은 임상적으로 가장 진보된 분자 표적 치료법 중 하나입니다. EGFR 단클론항체와 화학요법의 병용은 대장암 치료에서 효능을 보여주었다. 그러나 최근 EGFR 표적 치료제의 내성이 복잡하고 다양한 약제 내성 기전으로 인해 관찰되고 있다. EGFR 단클론 항체인 cetuximab을 예로 들면 cetuximab + irinotecan 요법의 반응률은 약 23%였습니다. 일부 연구에서는 cetuximab에 대한 EGFR의 내성이 돌연변이 KRAS의 구성적 활성화와 관련이 있음을 보여주었습니다. 그러나 점점 더 많은 연구에서 모든 야생형 KRAS 환자가 cetuximab에 반응하는 것은 아니며 모든 돌연변이 Kras 환자가 cetuximab에 반응하지 않는 것은 아닙니다. 이러한 관찰은 cetuximab 반응에 영향을 미치고 예측할 수 있는 잠재적인 EGFR 조절 메커니즘을 조사하는 것을 시급하게 만듭니다.

DNA 메틸화 패턴 및 히스톤 변화의 변화와 같은 후성적 변형은 인간 질병에서 중요한 역할을 합니다. 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT)의 확인 이후, 아르기닌 메틸화는 크게 인식되어 왔으며 강력한 조사를 받고 있습니다. 아르기닌 메틸화 과정 동안 PRMT는 S-아데노실메티오닌(SAM)에서 표적 단백질의 특정 아르기닌 잔기의 구아니딘 질소로 메틸기를 옮깁니다. 아르기닌 메틸화 후, 단백질 구조, 단백질-단백질 상호작용, 단백질 국소화 및 효소 활성이 변경됩니다. 그 결과, 신호 전달, RNA 처리, DNA 복구 및 유전자 전사를 포함한 다양한 세포 기능이 아르기닌 메틸화의 조절하에 있습니다. 최근에, 아르기닌 메틸화의 기능 장애와 암 사이의 연관성을 보여주는 새로운 증거가 있습니다. 전립선 암에서 PRMT에 의한 H4R3 메틸화는 암 재발 위험을 예측합니다. 혼합 계통 백혈병(MLL)에서 PRMT는 암이 진행되는 동안 전사 상향 조절을 매개합니다. 더욱이, PRMT의 비정상적으로 높은 발현은 유방암과 결장직장암의 종양 조직에서 관찰되며, 특히 결장직장암 환자의 좋지 않은 임상 결과와 관련이 있습니다. 대장암 발생 및 진행에서 PRMT와 EGFR의 중요성을 감안할 때 연구자들은 대장암 병태생리학에서 EGFR과 PRMT 간의 관계를 추가로 조사하려고 했습니다.

예비 데이터에서 연구자들은 PRMT가 EGFR을 메틸화하여 EGFR 신호의 상향 조절을 유도할 수 있음을 발견했습니다. 상향 조절된 EGFR 신호는 더 높은 세포 증식률을 유발했습니다. 또한 EGFR 메틸화 수준이 높은 세포는 생쥐 대장암 이종이식 모델에서 더 높은 종양 성장 능력을 보였다. 중요한 것은, EGFR 메틸화 수준이 더 높은 세포는 시험관내 세포 증식 분석에서 세툭시맙의 존재 하에 더 높은 세포 성장 속도를 나타냈고, 이는 EGFR 메틸화가 세툭시맙에 대한 내성으로 이어질 수 있음을 시사합니다. EGFR 메틸화와 세툭시맙 내성 사이의 임상적 상관관계를 연구하기 위해 연구자들은 세툭시맙 치료 유무에 관계없이 환자로부터 파라핀 내장 조직 샘플을 수집하고 EGFR 메틸화 수준을 분석할 것을 제안합니다. 연구자들은 EGFR 메틸화 수준이 낮은 환자가 세툭시맙 치료를 받지 않은 환자에 비해 세툭시맙으로 치료했을 때 더 높은 개선을 보일 것으로 기대합니다. 대조적으로, EGFR 메틸화 수준이 더 높은 환자는 cetuximab 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 cetuximab으로 치료했을 때 더 낮은 개선을 보였습니다. 이러한 조직 샘플에서 EGFR 메틸화 수준을 검출하고 EGFR 메틸화 수준과 세툭시맙 반응 사이의 상관관계를 분석함으로써 연구자들은 결장직장암 치료에서 세툭시맙 반응 예측에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.