EGFR:n metylaation tutkiminen setuksimabivasteessa metastasoituneilla kolorektaalisyöpäpotilailla

Kolorektaalisyöpä on kolmas syövän aiheuttaja maailmassa. Varhaisen vaiheen (vaihe I ja II) paksusuolensyövän suositeltu hoito on kirurginen poisto, kun taas myöhäisen vaiheen (vaihe III ja IV) paksusuolensyövän hoito perustuu voimakkaasti kemoterapiaan. Kemoterapia-aineiden annostuksen ja aikataulun optimointia kehitetään parantamaan potilaiden vastetta ja eloonjäämisastetta. Samaan aikaan pahanlaatuisten kasvainten etiologiaan liittyvien molekyylien signalointireittien järkevä kohdentaminen on tällä hetkellä yksi lupaavimpia strategioita uusien syöpälääkkeiden kehittämisessä. EGFR:n ensimmäisestä löydöstä vuonna 1962 lähtien EGFR-perheestä ja sen alavirran signaloinnista on tullut yksi parhaiten karakterisoiduista reseptorityrosiinikinaasijärjestelmistä. Normaalin kehityksen toiminnan lisäksi EGFR:n poikkeava ilmentyminen liittyy syöpäpotilaiden epänormaaliin soluproliferaatioon, vähentyneeseen apoptoosiin, solujen migraatioon, metastaaseihin, angiogeneesiin ja säteily- ja kemoterapiaresistenssiin. Koska EGFR:llä on tärkeä rooli tuumorigeneesissä, uudet EGFR:ään kohdistuvat lääkeluokat, kuten setuksimabi, ovat kliinisesti edistyneimpiä molekyylikohdistettuja hoitoja. Monoklonaalisen EGFR-vasta-aineen yhdistelmä kemoterapian kanssa on osoittanut tehokkuutta paksusuolensyövän hoidossa. Hiljattain havaittiin kuitenkin EGFR-kohdehoidon vastustuskyky monimutkaisista ja erilaisista lääkeresistenssimekanismeista. Otetaan esimerkkinä monoklonaalinen EGFR-vasta-aine, setuksimabi, setuksimabi-plus-irinotekaanihoidon vasteprosentti oli noin 23 %. Jotkut tutkimukset osoittivat, että EGFR:n resistenssi setuksimabia kohtaan liittyy mutantti-KRAS:n konstitutiiviseen aktivaatioon. Yhä useammat tutkimukset osoittivat kuitenkin, etteivät kaikki villin tyypin KRAS-potilaat reagoi setuksimabille, kun taas kaikki Kras-mutanttipotilaat eivät ole resistenttejä setuksimabille. Näiden havaintojen vuoksi on kiireellisesti tutkittava mahdollisia EGFR-säätelymekanismeja, jotka voivat vaikuttaa setuksimabivasteeseen ja ennustaa sitä.

Epigeneettisillä modifikaatioilla, kuten muutoksilla DNA:n metylaatiokuvioissa ja histonimuutoksilla, on ratkaiseva rooli ihmisen sairauksissa. Proteiiniarginiinimetyylitransferaasien (PRMT:iden) tunnistamisen jälkeen arginiinin metylaatio on laajalti tunnistettu ja sitä tutkitaan perusteellisesti. Arginiinin metylaatioprosessin aikana PRMT:t siirtävät metyyliryhmiä S-adenosyylimetioniinista (SAM) kohdeproteiineissa olevien spesifisten arginiinitähteiden guanidiinityppeihin. Arginiinimetylaation jälkeen proteiinin rakenne, proteiini-proteiini-vuorovaikutus, proteiinin lokalisaatio ja entsyymiaktiivisuus muuttuvat. Tämän seurauksena arginiinin metylaation säätelyn alaisina ovat erilaiset solutoiminnot, mukaan lukien signaalinsiirto, RNA-käsittely, DNA:n korjaus ja geenitranskriptio. Viime aikoina esiintulevat todisteet ovat osoittaneet yhteyksiä arginiinimetylaation toimintahäiriön ja syöpien välillä. Eturauhassyövässä PRMT:n H4R3-metylaatio ennustaa syövän uusiutumisen riskiä; Mixed Lineage Leukemiassa (MLL) PRMT välittää transkription noususäätelyä syövän etenemisen aikana. Lisäksi PRMT:n poikkeuksellisen korkea ilmentyminen havaitaan sekä rinta- että paksusuolensyövän kasvainkudoksissa, ja se liittyy erityisesti huonoihin kliinisiin tuloksiin paksusuolen syöpäpotilailla. Ottaen huomioon PRMT:n ja EGFR:n merkityksen paksusuolen syövän kehittymisessä ja etenemisessä, tutkijat yrittivät edelleen tutkia EGFR:n ja PRMT:n välistä suhdetta paksusuolensyövän patofysiologiassa.

Alustavien tietojen mukaan tutkijat havaitsivat, että PRMT voi metyloida EGFR:ää, mikä johtaa EGFR-signaloinnin lisääntymiseen. Ylössäännelty EGFR-signalointi laukaisi edelleen korkeamman soluproliferaationopeuden. Lisäksi solut, joilla oli korkeampi EGFR-metylaatiotaso, osoittivat korkeampaa kasvaimen kasvukykyä hiirten kolorektaalisyövän ksenograftimallissa. Tärkeää on, että solut, joilla oli korkeampi EGFR-metylaatiotaso, osoittivat korkeampaa solujen kasvunopeutta setuksimabin läsnä ollessa in vitro -soluproliferaatiomäärityksessä, mikä viittaa siihen, että EGFR-metylaatio voi johtaa resistenssiin setuksimabille. EGFR-metylaation ja setuksimabiresistenssin välisen kliinisen korrelaation tutkimiseksi tutkijat ehdottavat, että parafiiniin upotettuja kudosnäytteitä kerätään potilailta, joilla on tai ei ole setuksimabihoitoa, ja analysoidaan heidän EGFR-metylaatiotasonsa. Tutkijat odottavat, että potilailla, joilla on alhaisempi EGFR-metylaatiotaso, paraneminen on parempi, kun heitä hoidetaan setuksimabilla verrattuna potilaisiin, jotka eivät saa setuksimabihoitoa. Sitä vastoin potilailla, joilla oli korkeampi EGFR-metylaatiotaso, parantuminen oli heikompaa, kun niitä hoidettiin setuksimabilla verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet setuksimabihoitoa. Havaimalla EGFR-metylaatiotasot näistä kudosnäytteistä ja analysoimalla korrelaatiota EGFR-metylaatiotason ja setuksimabivasteen välillä tutkijat antavat käsityksen setuksimabivasteen ennustamisesta kolorektaalisyövän hoidossa.