转移性结直肠癌患者西妥昔单抗反应中 EGFR 甲基化的研究

结直肠癌是世界上第三大癌症病因。 早期（I期和II期）结直肠癌的推荐治疗是手术切除，而晚期（III期和IV期）结直肠癌的治疗主要依赖化疗。 优化化疗药物的剂量和时间安排，以提高患者的反应和生存率。 同时，合理靶向参与恶性肿瘤病因学的分子信号通路是目前新型抗癌药物开发中最有前景的策略之一。 自 1962 年首次发现 EGFR 以来，EGFR 家族及其下游信号已成为表征最充分的受体酪氨酸激酶系统之一。 除了它们在正常发育中的功能外，EGFR 的异常表达还涉及癌症患者的异常细胞增殖、细胞凋亡减少、细胞迁移、转移、血管生成以及对放射和化学疗法的抗性。 由于 EGFR 在肿瘤发生中的重要作用，靶向 EGFR 的新型药物（例如西妥昔单抗）属于临床上最先进的分子靶向疗法。 EGFR单克隆抗体联合化疗在结直肠癌治疗中显示出疗效。 然而，由于复杂且不同的耐药机制，最近观察到EGFR靶向治疗的耐药性。 以EGFR单克隆抗体西妥昔单抗为例，西妥昔单抗加伊立替康治疗的反应率约为23%。 一些研究表明 EGFR 对西妥昔单抗的耐药性与突变体 KRAS 的组成型激活有关。 然而，越来越多的研究表明，并非所有野生型KRAS患者都对西妥昔单抗有反应，而并非所有突变型KRAS患者都对西妥昔单抗耐药。 这些观察结果迫切需要研究可能影响和预测西妥昔单抗反应的潜在 EGFR 调节机制。

表观遗传修饰，例如 DNA 甲基化模式的改变和组蛋白的变化，在人类疾病中起着关键作用。 自从鉴定出蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 以来，精氨酸甲基化已得到广泛认可，并且正在进行深入研究。 在精氨酸甲基化过程中，PRMT 将甲基从 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 转移到其靶蛋白上特定精氨酸残基的胍氮。 精氨酸甲基化后，蛋白质结构、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质定位和酶活性发生改变。 因此，包括信号转导、RNA 加工、DNA 修复和基因转录在内的多种细胞功能都受到精氨酸甲基化的调控。 最近，新出现的证据表明精氨酸甲基化功能障碍与癌症之间存在联系。 在前列腺癌中，PRMT 的 H4R3 甲基化可预测癌症复发的风险；在混合谱系白血病 (MLL) 中，PRMT 在癌症进展过程中介导转录上调。 此外，在乳腺癌和结直肠癌的肿瘤组织中观察到 PRMT 的异常高表达，并且值得注意的是，PRMT 与结直肠癌患者的不良临床结果有关。 鉴于PRMT和EGFR在结直肠癌发生发展中的重要性，研究者试图进一步研究EGFR和PRMT在结直肠癌病理生理中的关系。

在我们的初步数据中，研究人员发现 PRMT 可以甲基化 EGFR，导致 EGFR 信号上调。 上调的 EGFR 信号进一步触发更高的细胞增殖率。 此外，具有较高EGFR甲基化水平的细胞在小鼠结直肠癌异种移植模型中显示出较高的肿瘤生长能力。 重要的是，在体外细胞增殖试验中，EGFR 甲基化水平较高的细胞在西妥昔单抗存在下表现出较高的细胞生长速率，表明 EGFR 甲基化可能导致对西妥昔单抗的耐药性。 为了研究 EGFR 甲基化与西妥昔单抗耐药之间的临床相关性，研究者建议收集接受或未接受西妥昔单抗治疗的患者的石蜡包埋组织样本，并分析其 EGFR 甲基化水平。 研究人员预计，与未接受西妥昔单抗治疗的患者相比，EGFR 甲基化水平较低的患者在接受西妥昔单抗治疗后会有更高的改善。 相比之下，与未接受西妥昔单抗治疗的患者相比，EGFR 甲基化水平较高的患者在接受西妥昔单抗治疗时表现出较差的改善。 通过检测这些组织样本中的 EGFR 甲基化水平并分析 EGFR 甲基化水平与西妥昔单抗反应之间的相关性，研究人员将为预测结直肠癌治疗中的西妥昔单抗反应提供见解。