Indagine sulla metilazione dell'EGFR nella risposta del cetuximab nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Il cancro colorettale è la terza causa di cancro nel mondo. Il trattamento raccomandato per il cancro del colon-retto in stadio iniziale (stadio I e stadio II) è la rimozione chirurgica, mentre la gestione del cancro del colon-retto in stadio avanzato (stadio III e stadio IV) si basa in gran parte sulla chemioterapia. L'ottimizzazione del dosaggio e la programmazione degli agenti chemioterapici sono sviluppati per migliorare la risposta e il tasso di sopravvivenza dei pazienti. Nel frattempo, il targeting razionale delle vie di segnalazione molecolare che sono coinvolte nell'eziologia delle neoplasie è attualmente una delle strategie più promettenti nello sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. Dalla prima scoperta dell'EGFR nel 1962, la famiglia EGFR e la sua segnalazione a valle è diventata uno dei sistemi di tirosina chinasi del recettore più ben caratterizzati. Oltre alla loro funzione nel normale sviluppo, l'espressione aberrante dell'EGFR è coinvolta nella proliferazione cellulare anormale, ridotta apoptosi, migrazione cellulare, metastasi, angiogenesi e resistenza alle radiazioni e alla chemioterapia nei pazienti oncologici. A causa dell'importante ruolo che l'EGFR svolge nella tumorigenesi, nuove classi di farmaci che prendono di mira l'EGFR, come il cetuximab, sono tra le terapie a bersaglio molecolare più avanzate dal punto di vista clinico. La combinazione dell'anticorpo monoclonale EGFR con la chemioterapia ha mostrato efficacia nel trattamento del cancro del colon-retto. Tuttavia, la resistenza della terapia target EGFR è stata recentemente osservata a causa di complicati e diversi meccanismi di resistenza ai farmaci. Prendiamo l'anticorpo monoclonale EGFR, cetuximab, come esempio, il tasso di risposta della terapia con cetuximab più irinotecan era di circa il 23%. Alcuni studi hanno dimostrato che la resistenza dell'EGFR al cetuximab è correlata all'attivazione costitutiva del mutante KRAS. Tuttavia, sempre più studi hanno dimostrato che non tutti i pazienti con KRAS wild type rispondono al cetuximab, mentre non tutti i pazienti con Kras mutato sono refrattari al cetuximab. Queste osservazioni rendono urgente indagare sui potenziali meccanismi di regolazione dell'EGFR che possono influenzare e prevedere la risposta al cetuximab.

Le modificazioni epigenetiche, come le alterazioni nei modelli di metilazione del DNA e i cambiamenti degli istoni, svolgono un ruolo fondamentale nelle malattie umane. Dall'identificazione della proteina arginina metiltransferasi (PRMT), la metilazione dell'arginina è stata ampiamente riconosciuta ed è oggetto di indagini approfondite. Durante il processo di metilazione dell'arginina, i PRMT trasferiscono gruppi metilici dalla S-adenosilmetionina (SAM) agli azoti di guanidina di specifici residui di arginina sulle loro proteine ​​​​bersaglio. Dopo la metilazione dell'arginina, la struttura proteica, l'interazione proteina-proteina, la localizzazione proteica e l'attività enzimatica vengono modificate. Di conseguenza, diverse funzioni cellulari tra cui la trasduzione del segnale, l'elaborazione dell'RNA, la riparazione del DNA e la trascrizione genica sono regolate dalla metilazione dell'arginina. Recentemente, evidenze emergenti hanno mostrato collegamenti tra la disfunzione della metilazione dell'arginina e i tumori. Nel cancro alla prostata, la metilazione dell'H4R3 da parte del PRMT predice il rischio di recidiva del cancro; in Mixed Lineage Leukemia (MLL), PRMT media la sovraregolazione trascrizionale durante la progressione del cancro. Inoltre, si osserva un'espressione aberrantemente elevata di PRMT nei tessuti tumorali sia del carcinoma mammario che del colon-retto e, in particolare, è associata a scarsi risultati clinici nei pazienti con carcinoma del colon-retto. Data l'importanza di PRMT e EGFR nello sviluppo e nella progressione del cancro del colon-retto, i ricercatori hanno cercato di approfondire la relazione tra EGFR e PRMT nella fisiopatologia del cancro del colon-retto.

Nei nostri dati preliminari, i ricercatori hanno scoperto che PRMT può metilare l'EGFR, portando a una sovraregolazione della segnalazione dell'EGFR. La segnalazione EGFR sovraregolata ha ulteriormente innescato un tasso di proliferazione cellulare più elevato. Inoltre, le cellule con un livello di metilazione dell'EGFR più elevato hanno mostrato una maggiore capacità di crescita del tumore nel modello di xenotrapianto di cancro del colon-retto nei topi. È importante sottolineare che le cellule con un livello di metilazione dell'EGFR più elevato hanno dimostrato un tasso di crescita cellulare più elevato in presenza di cetuximab nel test di proliferazione cellulare in vitro, suggerendo che la metilazione dell'EGFR può portare alla resistenza al cetuximab. Al fine di studiare la correlazione clinica tra metilazione dell'EGFR e resistenza al cetuximab, i ricercatori propongono di raccogliere campioni di tessuto inclusi in paraffina da pazienti con o senza trattamento con cetuximab e analizzare il loro livello di metilazione dell'EGFR. I ricercatori si aspettano che i pazienti con un livello di metilazione dell'EGFR inferiore abbiano un miglioramento maggiore se trattati con cetuximab rispetto a quelli senza trattamento con cetuximab. Al contrario, i pazienti con un livello di metilazione dell'EGFR più elevato hanno mostrato un miglioramento più scarso quando trattati con cetuximab rispetto ai pazienti senza trattamento con cetuximab. Rilevando i livelli di metilazione dell'EGFR in questi campioni di tessuto e analizzando la correlazione tra il livello di metilazione dell'EGFR e la risposta al cetuximab, i ricercatori forniranno una visione per la previsione della risposta al cetuximab nella terapia del cancro del colon-retto.