Undersökning av metylering av EGFR i svaret av Cetuximab hos patienter med metastaserad kolorektalcancer

Kolorektal cancer är den tredje orsaken till cancer i världen. Den rekommenderade behandlingen av kolorektal cancer i tidigt stadium (stadium I och stadium II) är kirurgiskt avlägsnande, medan hanteringen av kolorektal cancer i sent stadium (stadium III och stadium IV) är starkt beroende av kemoterapi. Optimering av dosering och schemaläggning av kemoterapimedel har utvecklats för att förbättra svar och överlevnad hos patienter. Samtidigt är den rationella inriktningen av molekylära signalvägar som är involverade i etiologin av maligniteter för närvarande en av de mest lovande strategierna i utvecklingen av nya läkemedel mot cancer. Sedan den första upptäckten av EGFR 1962, har EGFR-familjen och dess nedströmssignalering blivit ett av de mest välkarakteriserade receptortyrosinkinassystemen. Förutom deras funktion i normal utveckling är avvikande uttryck av EGFR involverat i onormal cellproliferation, minskad apoptos, cellmigration, metastaser, angiogenes och resistens mot strålning och kemoterapi hos cancerpatienter. På grund av den viktiga roll som EGFR spelar i tumörbildning är nya klasser av läkemedel som riktar sig mot EGFR, såsom cetuximab, bland de mest kliniskt avancerade molekylärt riktade behandlingarna. Kombinationen av EGFR monoklonal antikropp med kemoterapi har visat effekt vid behandling av kolorektal cancer. Resistensen hos EGFR-målterapi observerades emellertid nyligen på grund av komplicerade och olika läkemedelsresistensmekanismer. Ta EGFR monoklonal antikropp, cetuximab, som ett exempel, svarsfrekvensen för cetuximab-plus-irinotekanbehandling var cirka 23 %. Vissa studier visade att EGFRs resistens mot cetuximab är relaterad till konstitutiv aktivering av mutant KRAS. Men fler och fler studier visade att inte alla vildtyps-KRAS-patienter svarar på cetuximab, medan inte alla mutanta Kras-patienter är refraktära mot cetuximab. Dessa observationer gör det brådskande att undersöka de potentiella EGFR-regleringsmekanismerna som kan påverka och förutsäga cetuximab-svaret.

Epigenetiska modifieringar, såsom förändringar i DNA-metyleringsmönster och histonförändringar, spelar avgörande roller i mänskliga sjukdomar. Sedan identifiering av proteinargininmetyltransferaser (PRMTs) har argininmetylering i stor utsträckning erkänts och är under robust utredning. Under argininmetyleringsprocessen överför PRMT:er metylgrupper från S-adenosylmetionin (SAM) till guanidin-kväve från specifika argininrester på sina målproteiner. Efter argininmetylering ändras proteinstruktur, protein-proteininteraktion, proteinlokalisering och enzymaktivitet. Som ett resultat är olika cellulära funktioner inklusive signaltransduktion, RNA-bearbetning, DNA-reparation och gentranskription under reglering av argininmetylering. Nyligen har nya bevis visat kopplingar mellan dysfunktion av argininmetylering och cancer. Vid prostatacancer förutsäger H4R3-metylering av PRMT risken för återfall av cancer; i blandad härstamningsleukemi (MLL), förmedlar PRMT transkriptionell uppreglering under cancerprogression. Dessutom observeras avvikande högt uttryck av PRMT i tumörvävnader av både bröst- och kolorektal cancer och är särskilt associerat med dåliga kliniska resultat hos patienter med kolorektal cancer. Med tanke på betydelsen av PRMT och EGFR i kolorektal cancerutveckling och progression, försökte utredare att ytterligare undersöka sambandet mellan EGFR och PRMT i kolorektal cancerpatofysiologi.

I våra preliminära data fann utredarna att PRMT kan metylera EGFR, vilket leder till uppreglering av EGFR-signalering. Den uppreglerade EGFR-signaleringen utlöste ytterligare högre cellproliferationshastighet. Dessutom visade celler med högre EGFR-metyleringsnivå högre tumörtillväxtförmåga i möss kolorektal cancer xenograft-modell. Viktigt är att cellerna med högre EGFR-metyleringsnivå visade högre celltillväxthastighet i närvaro av cetuximab i cellproliferationsanalys in vitro, vilket tyder på att EGFR-metylering kan leda till resistens mot cetuximab. För att studera den kliniska korrelationen mellan EGFR-metylering och cetuximab-resistens, föreslår utredarna att samla in paraffininbäddade vävnadsprover från patienter med eller utan cetuximabbehandling och analysera deras EGFR-metyleringsnivå. Utredarna förväntar sig att patienter med lägre EGFR-metyleringsnivå har högre förbättring när de behandlas med cetuximab jämfört med de utan cetuximabbehandling. Däremot visade patienter med högre EGFR-metyleringsnivå sämre förbättring när de behandlades med cetuximab jämfört med patienter utan cetuximabbehandling. Genom att detektera EGFR-metyleringsnivåer i dessa vävnadsprover och analysera korrelationen mellan EGFR-metyleringsnivå och cetuximab-svar, kommer utredarna att ge en insikt för förutsägelse av cetuximab-svar i kolorektal cancerterapi.