Onderzoek naar methylering van EGFR in de respons van cetuximab bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Colorectale kanker is de derde oorzaak van kanker in de wereld. De aanbevolen behandeling van colorectale kanker in een vroeg stadium (stadium I en stadium II) is chirurgische verwijdering, terwijl de behandeling van colorectale kanker in een laat stadium (stadium III en stadium IV) sterk afhankelijk is van chemotherapie. Optimalisatie van de dosering en planning van chemotherapiemiddelen is ontwikkeld om de respons en het overlevingspercentage van patiënten te verbeteren. Ondertussen is de rationele targeting van moleculaire signaleringsroutes die betrokken zijn bij de etiologie van maligniteiten momenteel een van de meest veelbelovende strategieën bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen kanker. Sinds de eerste ontdekking van EGFR in 1962 is de EGFR-familie en de stroomafwaartse signalering een van de best gekarakteriseerde receptortyrosinekinasesystemen geworden. Naast hun functie bij normale ontwikkeling, is afwijkende expressie van EGFR betrokken bij abnormale celproliferatie, verminderde apoptose, celmigratie, metastase, angiogenese en weerstand tegen bestraling en chemotherapie bij kankerpatiënten. Vanwege de belangrijke rol die EGFR speelt bij het ontstaan ​​van tumoren, behoren nieuwe klassen geneesmiddelen die gericht zijn op EGFR, zoals cetuximab, tot de klinisch meest geavanceerde moleculair gerichte therapieën. De combinatie van EGFR monoklonaal antilichaam met chemotherapie is werkzaam gebleken bij de behandeling van colorectale kanker. De resistentie van EGFR-doeltherapie werd onlangs echter waargenomen als gevolg van gecompliceerde en verschillende resistentiemechanismen voor geneesmiddelen. Neem bijvoorbeeld EGFR monoklonaal antilichaam, cetuximab, het responspercentage van cetuximab-plus-irinotecan-therapie was ongeveer 23%. Sommige onderzoeken toonden aan dat de resistentie van EGFR tegen cetuximab verband houdt met constitutieve activatie van mutant KRAS. Uit steeds meer onderzoeken bleek echter dat niet alle wildtype KRAS-patiënten op cetuximab reageren, terwijl niet alle gemuteerde Kras-patiënten ongevoelig zijn voor cetuximab. Deze observaties maken het urgent om de potentiële EGFR-regulatiemechanismen te onderzoeken die de cetuximab-respons kunnen beïnvloeden en voorspellen.

Epigenetische modificaties, zoals veranderingen in DNA-methylatiepatronen en histonveranderingen, spelen een cruciale rol bij ziekten bij de mens. Sinds de identificatie van eiwit-arginine-methyltransferasen (PRMT's) is arginine-methylering grotendeels erkend en wordt het grondig onderzocht. Tijdens het argininemethyleringsproces dragen PRMT's methylgroepen over van S-adenosylmethionine (SAM) naar guanidine-stikstofatomen van specifieke arginineresiduen op hun doeleiwitten. Na argininemethylering zijn de eiwitstructuur, eiwit-eiwitinteractie, eiwitlokalisatie en enzymactiviteit veranderd. Dientengevolge staan ​​diverse cellulaire functies, waaronder signaaltransductie, RNA-verwerking, DNA-reparatie en gentranscriptie, onder regulatie van argininemethylering. Onlangs hebben opkomende bewijzen verbanden aangetoond tussen disfunctie van argininemethylering en kankers. Bij prostaatkanker voorspelt H4R3-methylering door PRMT het risico op terugkeer van kanker; bij Mixed Lineage Leukemie (MLL) bemiddelt PRMT transcriptionele opregulatie tijdens kankerprogressie. Bovendien wordt een afwijkend hoge expressie van PRMT waargenomen in tumorweefsels van zowel borst- als colorectale kanker en wordt met name geassocieerd met slechte klinische resultaten bij patiënten met colorectale kanker. Gezien het belang van PRMT en EGFR bij de ontwikkeling en progressie van colorectale kanker, probeerden onderzoekers de relatie tussen EGFR en PRMT in de pathofysiologie van colorectale kanker verder te onderzoeken.

In onze voorlopige gegevens ontdekten onderzoekers dat PRMT EGFR kan methyleren, wat leidt tot opwaartse regulering van EGFR-signalering. De opwaarts gereguleerde EGFR-signalering veroorzaakte verder een hogere celproliferatiesnelheid. Bovendien vertoonden cellen met een hoger EGFR-methyleringsniveau een hoger tumorgroeivermogen in het xenotransplantaatmodel van muizen met colorectale kanker. Belangrijk is dat de cellen met een hoger EGFR-methyleringsniveau een hogere celgroeisnelheid vertoonden in de aanwezigheid van cetuximab in een in vitro celproliferatietest, wat suggereert dat EGFR-methylering kan leiden tot resistentie tegen cetuximab. Om de klinische correlatie tussen EGFR-methylatie en cetuximab-resistentie te bestuderen, stellen onderzoekers voor om in paraffine ingebedde weefselmonsters te verzamelen van patiënten met of zonder cetuximab-behandeling en hun EGFR-methylatieniveau te analyseren. Onderzoekers verwachten dat patiënten met een lager EGFR-methyleringsniveau een grotere verbetering hebben bij behandeling met cetuximab in vergelijking met patiënten zonder cetuximab-behandeling. Daarentegen vertoonden patiënten met een hoger EGFR-methyleringsniveau een slechtere verbetering bij behandeling met cetuximab in vergelijking met patiënten zonder cetuximab-behandeling. Door EGFR-methylatieniveaus in deze weefselmonsters te detecteren en de correlatie tussen EGFR-methylatieniveau en cetuximab-respons te analyseren, zullen onderzoekers inzicht verschaffen voor de voorspelling van cetuximab-respons bij colorectale kankertherapie.